化学生物学

化学生物学是研究生命过程中化学基础的科学。疾病的发生发展是致病因子对生命过程的干扰和破坏;药物的防治是对病理过程的干预。化学生物学通过用化学的理论和方法研究生命现象、生命过程的化学基础，通过探索干预和调整疾病发生发展的途径和机理，为新药发现中提供必不可少的理论依据。

1、学科产生

化学生物学

化学生物学是自90年代中期以来的新兴研究领域。哈佛大学的Schreiber博士和Scripps研究所的Schultz博士分别在东西海岸引领这个领域，他们的所在地所形成的重心地位甚至在加强。从源头来讲，化学是研究分子的科学，生物化学，分子生物学，还有生物学化学都是一样的。但是由于科学家们长期以来的习惯称谓，我们通常使用生物化学指蛋白质结构和活性的研究，用分子生物学指基因表达和控制的研究，用化学生物学指分子水平上的生物现象的研究。

与这些相比，化学生物学使用小分子作为工具解决生物学的问题或通过干扰/调节正常过程了解蛋白质的功能。在某种意义上，使用小分子调节目标蛋白质与制药公司发展新药类似。但是，当所有公司的目标蛋白质到目前为止仅是约450种的时候，人类基因组计划为我们带来了至少几万个目标蛋白质。最终的目标是寻找特异性调节素或寻找解开所有蛋白质之谜的钥匙，但这需要更系统和整体的方法而并非传统方法。化学生物学看起来是有希望的答案。系统的化学生物学仅仅诞生于90年代中期，部份是由于基础条件到那时才刚刚完备。代表性的技术进步包括机器人工程，高通量及高灵敏度的生物筛选，信息生物学，数据采集工具，组合化学和芯片技术例如DNA芯片。化学生物学更普遍的被叫做化学遗传学(chemicalgenetics)，而且它正在扩展到化学基因组学。和经典遗传学相比较，小分子并不是取代或超越基因表达，而是被用于抑制或活化翻译过程。

化学生物学、计算生物学与合成生物学，在生物芯片技术、计算模型方法与基因网络设计等方面构成了现代系统生物学与系统遗传学的重要技术基础。

2、研究方法

正向研究法

化学生物学

在正向法中，目标生物学现象第一次被定义，然后引起被寻找现象的分子选择自许多被应用的分子。被选择的分子能被附到某些蛋白质上而且抑制/活化它们，引发重要的修饰，然后与分子相连的蛋白质被检查并研究。下面是使用正向法发现和发展肌基质蛋白的例子。

制得化合物

首先，为了获得足量得化合物以引发要得到的现象，通过组合化学的合成方法制得嘌呤文库。多种化合物可与放射性研究引起的不同变异相比较。有关文库合成及应用在其它章节有详述。

目标现象

已经分化的神经原细胞和肌肉细胞很少被增殖。因此，一旦受伤，细胞长不好，恢复很难。这项研究的最初目的是为了找到一种化合物来引起改变肌肉细胞分化，达到再生目的。分化的肌肉组织构成交织的管状结构。几百个嘌呤类化合物被在96孔圆片上植入潜伏肌肉组织中，找到了能够分离相连接的组织的化合物。这种化合物自肌管(myotube)隔断(severing)嘌呤(purine)命名为myoseverin(肌基质蛋白)。事实上，肌基质蛋白并不仅切断肌管分离细胞，而且洗涤化合物并添加必需的养分以帮助增殖。更令人激动的是如果增殖的细胞开始分化，它们又造出肌管。换言之，如果这种化合物被注入组织，一部分肌肉细胞就可期望再度生长并增殖，因而产生新的肌肉组织。

目标蛋白质

虽然发现能够诱导需要的现象的化合物是最重要的前步骤，对与化合物反应的目标蛋白质的细致检查然后理解其活性和角色才是真正的辛苦工作。如果需要的现象定义得好，是否存在活性化合物的研究结果可以在短时间内显示。

在肌基质蛋白的例子中，当细胞结构迅速改变时，预计细胞结构的构建蛋白质受到进攻，可以使用带有荧光标记的抗体观察细胞图像。然后是染色的肌球蛋白，它是体细胞的重要组成部分。绿色的是肌球蛋白，蓝色的是核。

肌基质蛋白处理前后的差异是显而易见的。在肌基质蛋白处理之前，细胞被统一连接，但是处理后，可以看到细胞相互分离。然而，是否肌球蛋白是目标蛋白质还不能确定。一些骨骼蛋白质是染色了的但是结果是相似的。可是，当使用微管蛋白使微管染色的时候，却得到了有趣的数据。同样，绿色是微管蛋白，蓝色是核。

在被肌基质蛋白处理之前，与先前的照片类似，细胞与微管紧密相连，但是以肌基质蛋白处理过的细胞表现出破裂的微管。因此，一般猜测肌基质蛋白直接的或间接的攻击微管蛋白或微管。微管是个管形结构，含有a，b微管蛋白组合，它参与了支持细胞结构和染色体运动。

微管蛋白有GTP连接位点，也是制造微管过程中GTP水解制得GDP的GTP酶。微管含有增长+末端和消除-末端。在细胞分裂中，染色体转移需要良好控制的微管的形成和破坏。天然物质(vincaalkaloids，cholchicine)，破坏微管或阻止微管蛋白的合成，干扰正常细胞的分裂。Cholchicine是被用于无核西瓜的物质。从另一方面来说，紫杉酚(taxol)过度稳定微管并阻止其动力学变化，也因其停止正常细胞的分裂而被用于抗癌药。为使微管正常工作，微管联合蛋白(MAP)也非常重要。所以，还不清楚肌基质蛋白直接在微管蛋白还是其它MAP上发生功能。为了检验这一点，从Cytoskeleton中提取了纯净的微管蛋白，它在特种溶剂中制造微管。当微管被插入时，管形结构明显消失。所以，这证实了肌基质蛋白直接在微管蛋白或微管上发生作用。

根据以前的经验，已证明微管蛋白在体外被肌基质蛋白进攻，但是在体内怎么样呢?为了寻找具有生物活性的分子与之成键的蛋白质，普通大小的固相树脂被用于活性分子的亲和力矩阵，然后蛋白质被钓出。肌基质蛋白上被加以连接分子，然后与固相树脂相连做成钓索。然后浸入细胞质混合物一段时间，蛋白质与树脂相连并被分析。然而，由于肌基质蛋白的活性和蛋白质合成现在被中止，这项工作不容易。这是化学生物学方法中众所周知的问题。

在肌基质蛋白的例子中，如果不是使用连接分子与树脂相连，叫做链霉抗生素蛋白(Streptavidin)的生物素与蛋白质强烈成键，一种强活性官能团的亲核分子。这种方法的优点是引入了亲和分子，简单的将其插入活细胞内就可与目标蛋白质成键，而不是把细胞研碎而混合蛋白质。如果目标蛋白质与分子成键，化学活性基团将以共价键与蛋白质的亲核部分结合，因而可以通过生物素使链霉抗生素蛋白体与目标蛋白质成键。已证明实验后体内微管蛋白与亲和分子成键。

综上所述，由筛选系统发现的肌基质蛋白使得已分化的肌细胞再生成为可能，已证明微管蛋白引起了这种现象。与经典遗传学相比，人们可以掌握出现的目标基因并甚至得到控制目标蛋白质活性的小分子开关。这种肌基质蛋白，在经过实验后，可被用作新的药物候选者。

逆向研究法

在逆向法中，目标蛋白质受到化学物质进攻，首先被分类，然后可以通过观察插入相关化学物时的结果作用来分析目标蛋白质的体外功能。这里有一个这种方法的实例：purvalanol的发展和应用。

目标蛋白质

细胞分裂是多种完备功能的蛋白质的和谐演出。CDK(细胞周期蛋白依赖性激酶)是每步细胞分裂中的控制开关蛋白质，其中，CDK2参与了G1到S而CDK参与了G2到M。一些寻找它们特定功能的研究非常活跃，正在进展。所以，在这项研究中我们决定寻找能够抑制CDK1或CDK2功能的化合物。

CDK的发展

以正向法制得的嘌呤文库被用于在纯净的CDK1和CDK2上筛选酶抑制剂。之所以使用嘌呤是为了让嘌呤类物质通过辅酶与ATP竞争结合位点。为了加速筛选过程，通过使用放射性标记的ATP和组蛋白在96圆片上使酶活化，然后测量磷酸基自用硝基纤维素滤纸过滤出的蛋白质转移到组蛋白这过程中的所有的放射性。由olomocine起始，(IC507mM)，几步重复之后我们得到约1000倍活化的purvalanol系列化合物。这些化合物同等程度抑制CDK1和CDK2。这是因为两种酶都是通过非常相似的路线建立起来的，它们的ATP结合位点也相似。

Purvalanol作用

如果CDK1和2被抑制，将有什么发生呢?由于众所周知的事实，这些酶在有丝分裂的每一步都扮演了重要角色，研究的第一步就是观察对易于观测有丝分裂的青蛙卵提取物的作用。在这个实验中，注入激素以诱发更多排卵，从卵中提取出必要的物质。当植入从青蛙精子提取的DNA时，卵细胞误识其为受精，并模仿细胞分裂。通过控制中期(metaphase)Ca的数量可以中止细胞分裂。卵细胞对这个实验非常有用，因为它们含有大量的蛋白质。为了使图片清晰，核DNA染成蓝色而微管蛋白染成红色。在正常阶段，DNA折叠以形成染色体并排成一行。然后微管连到其上将其分到两边。但是，如果在这个阶段加入purvalanol，DNA不会完全折叠，微管就找不到它们的连接位点。这应该是进攻了G2到M的步骤。可以说，对CDK1的抑制强于CDK2。另外，如果肌基质蛋白同时被加入，DNA一点也不折叠，而且微管结构完全消失。这可能是G2阶段后紧随的M阶段的微管受到进攻。

成键的确认

为了查证哪一种蛋白质与purvalanol成键，使用了琼脂树脂亲和力柱钓出未知的蛋白质。通常，在亲和力柱中，由于柱中其它碱性物质的存在，甚至一些没有任何选择性的蛋白质也与目标蛋白质一同获得。为了分离这些不要的蛋白，使用了以purvalanol类无亲和性物质做成的相对亲和力柱。培养的卵提取物经柱子处理后过滤，亲和力柱(Pur-97矩阵)在应用purvalanol前后(A)表现出非常相似的结果，但是相对亲和力柱出现了正常有丝分裂的步骤(B)。结果说明亲和力柱仅吸附重要的蛋白质，参与正常的有丝分裂，在过滤步骤中与卵提取物分离。因此，一个可行的测试是到重新注入认为已被去处的蛋白质，检查正常有丝分裂是否再次发生。由于已发现purvalanol抑制CDK1或CDK2，当每个酶被用于(A)情况的时候，CDK不显示任何变化，但是CDK1清楚显示了紊乱有丝分裂步骤。这个结果明确解释了CDK1是(A)状态的不足因素。

另一方面，(A)和(B)柱吸附的蛋白质被过滤而且以阴离子洗涤剂十二烷基磺酸钠(SDS)处理，然后通过聚丙烯酰胺凝胶电泳分离。两柱都吸附的蛋白质被忽略，考虑到它们在柱子上随机附着，或者通常与嘌呤结构成键，只有亲合性柱吸附的蛋白质被证实是CDK1。

其它作用

为了检查肌基质蛋白和purvalanol在卵提取物以外的其它活细胞上的作用，也处理了U937，一种白血病细胞。蓝色是染色的DNA，绿色是染色的微管。小盒子是一个正在分裂的细胞。在普通的中期

，着丝点分裂到细胞两边，DNA折叠中的微管在中间排列。微管与它们连接然后将它们牵引到细胞的两端。肌基质蛋白在没分裂的细胞上不产生作用，但是通过破坏微管为离散结构而影响分裂的细胞。同时，以purvalanol处理的细胞表现出未收缩的DNA和已经分裂为两个但没有到达指定位置的着丝点。这是在G2-M期中止的结果。另外，细胞变得比正常细胞大。这是因为尽管中止了细胞周期，细胞仍然进行蛋白质合成和新陈代谢。

蛋白质研究

化学生物学使用的大多数协议使用将小分子与天然蛋白质成键然后控制它们的方法。然而，当目标蛋白质在大的官能团中存在的时候，选择性的控制每个蛋白质非常困难。激酶(Kinase)在体内是一种使用ATP作磷酸化蛋白质及其它底物的辅助因子的酶。蛋白质磷酸化，是重要的信号传递系统的开关，指导蛋白质结构的修饰。当生长因子或激素绑到一个细胞表面上的受体时，多种激酶逐渐活化，信号被传输。有时，一种激酶通过磷酸化活化另一种。因此，如果我们能将某个激酶磷酸化特定蛋白质的途径做成谱图，这将为解释细胞与细胞表面受体结合后细胞内信号如何传递提供重要线索。一个研究方法是在存在以放射性标记磷酸基的ATP给出的信号同时，检测蛋白质与放射性标记的P成的键。虽然如此，因为已经知道人体内存在数以千计的激酶，找出每种激酶的功能并不容易，因为它们有可能是逐步活化的，也可能是平行的。

加州大学旧金山分校的Shokat博士发展了一种新的方法以解决这个问题。每个激酶包含ATP成键位点，而且它们有非常相似的结构。Shokat研究组选择了一种激酶，他们想要研究它的功能，将一些体积大的有ATP成键位点的氨基酸替换为一些小的氨基酸。利用基因工程技术，基本上仅有激酶本身被改变。蛋白质有了游离的成键位点，而且由于对ATP亲合性显著降低，在磷酸化反应中已不能作催化剂。当一个合适的修饰ATP分子被连接到游离的的位点时，激酶恢复活性。重要的是其它数以千计的激酶不使用这个被修饰的ATP作酶作用物。瞧!如果被修饰的ATP带有放射性标记并被插入细胞内，所有放射性P标记的磷酸化的蛋白质都成为修饰了的激酶的酶作用物。

另一方面，合成仅与游离的修饰后的ATP成键的选择性抑制剂不是很困难，可以在不影响其它激酶的条件下研究有关的激酶的抑制。这证明了从天然的蛋白质的经结构修饰得到的人造蛋白质，能通过人造ATP维持生物活性。这种方法代表了一个新的研究方向，不仅是蛋白质信号传递研究的，而且是整个生物学化学研究的。

3、培养要求

化学生物学

本专业主要培养具有坚实的化学与生物学基础知识和较广泛的化学生物学交叉领域的知识，具有熟练的化学与相关生物学实验技能，创新意识强，综合素质高，能在化学生物学、化学、生命、医药、材料、化工、环保等相关领域从事教学、科研、技术开发及管理工作的复合型应用人才。

知识技能

通过学习，将具备了以下几方面的能力：

1、掌握数学、物理、计算机等方面的基本理论与知识;

2、掌握无机化学、分析化学、有机化学、物理化学、普通生物学、遗传学、微生物学、生物化学、细胞生物学等学科知识;

3、了解相近专业如化工与制药、环境科学专业的一般原理和知识;

4、了解国家关于科学技术、化学生物相关产业、知识产权等方面的政策、法规;

5、了解化学生物学的理论前沿、应用前景、最新发展动态，以及化学生物学相关产业发展状态;

6、掌握化学生物学领域中外文资料查询、文献检索以及运用计算机等现代技术获取相关信息的基本能力;

7、具有一定的实验设计及创造实验条件，归纳、整理、分析实验结果，撰写论文;

8、掌握一门外国语，具备较强的读、写、听、说(“四会”)能力，参与学术交流的能力。

4、课程设置

化学生物学

无机化学、分析化学、有机化学、物理化学、结构化学、生物无机化学、生物有机化学、仪器分析、高分子化学、细胞生物学、生物化学、分子生物学、生物信息学导论、化学生物学、化学工程基础及化工制图等。化学基础实验、生物化学实验、化学生物学综合实验。

本专业的授课方式有三方面的特点，一是注重基础，即专业基础课程(包括理论课和实验课);二是强化交叉，重视化学学科和生物学学科的交叉渗透，学习利用化学的理论、研究方法和手段来探索生物问题;三是加强实践教学，有专业基础课的相关实验课，包括基础化学实验、普通生物学实验、遗传学基础实验、微生物学实验、细胞生物学实验、生物化学实验，以及学习实践，包括生产实习、毕业论文等，一般安排10一20周。

5、开设院校