小鼠不够“脏” 让有些临床试验差点杀人

每年，世界都会产生大量的生命科学文献，而“老鼠”是负责的人。

来源:ANDY SANDS/MINDEN PICTURES

每年，世界都会产生大量的生命科学文献，而“老鼠”是负责的人。然而，这些在实验室隔离的老鼠并没有完全反映真实世界。许多老鼠实验的结果不仅很难在人类身上重复，而且根据老鼠实验设计的药物甚至可以杀死人。最新的“科学”研究指出，这些问题都是因为老鼠不是“野生的”和“肮脏的”。

致力于实验的动物

现代生物学研究与老鼠实验密不可分。这种用动物为人类探索道路的想法最早出现在古希腊。当时，一些生理学家用狗来探索大脑的智力和感觉功能。此后，这种方法逐渐被整个欧洲所接受。在接下来的几个世纪里，许多生理学家和医生试图解决动物的疾病问题。20世纪初，动物实验达到了新的高潮，啮齿动物开始逐渐成为实验的主要对象。

然而，动物实验结果的激增也揭示了一个问题:同一个实验在不同的人手里总能获得不同的结果。原因是当时所有的小鼠都是单独培养的，品系混乱，种群间的基因差异很大，最终导致了各种实验结果。因此，科学家开始构建具有统一遗传背景的实验小鼠。

当时，宠物鼠饲养者陈细洁·莱思罗普饲养了大量的老鼠，并有详细的饲养记录。老鼠的背景非常清楚。哈佛大学的科学家考虑到了这一点，他们开始从拉斯罗普购买大量的老鼠。遗传学家威廉·欧内斯特·卡斯尔和他的学生克拉伦斯·库克·利特尔已经用这些老鼠完成了许多基因实验。

在此基础上，利特尔继续与他的老鼠伙伴交配，创造了第一批近交小鼠DBA。以这种方式产生的近交系小鼠的遗传背景是清楚的，允许不同实验的研究人员比较和追踪结果。不久之后，杰克逊实验室成立，专门从事老鼠的基因研究，并为人类疾病研究提供模型动物。通过不断的筛选和人工选择育种，杰克逊实验室现已保存了6500多种小鼠品系。我们经常谈论的小鼠是BALB/c品系，而C57BL/6属于小黑鼠，这是目前最广泛使用的品系。

老鼠的困境

早在2002年，小鼠基因组测序就基本完成了。研究人员分析了96%的小鼠基因序列，其中99%可以在人类基因组中找到同源序列。此外，小鼠的基本生理结构与人类相似。虽然它没有人类复杂，但老鼠的基本结构是完整的。小鼠强大的繁殖能力直接决定了其在实验动物中的优势地位。

目前，老鼠是生命科学所有分支中最重要的实验动物。无论是肿瘤、免疫、神经科学还是药物研发，都离不开小鼠实验的数据支持。然而，随着近年来纸质数据的爆炸性增长，这些老鼠实验也逐渐面临着两难的境地。在老鼠身上取得的许多结果在人类身上不起作用，甚至会得到相反的结果。一些人开始怀疑是否需要一种新的动物模型。

资料来源:明尼苏达大学

发表在《科学》杂志上的新研究指出，这些奇怪的结果可能不是因为老鼠的种类不工作，而是因为我们现在饲养的实验老鼠有问题。这个问题不是因为人类降低了对老鼠的标准，相反，它恰恰是因为我们对老鼠的标准定得太高，使它们与现实世界过于隔绝，不能再现真实的环境。

研究指出，老鼠的问题在于不“野”也不“脏”。实验室小鼠体内微生物的数量和多样性远远少于野生小鼠和人体。事实上，现在的实验小鼠都是SPF近交系小鼠。SPF意味着没有特定的病原体，近亲繁殖意味着小鼠体内微生物种群的来源非常单一，并且隔离的环境使它们无法与天然微生物接触。

实验室环境与现实生活大不相同。

近年来，许多研究指出，微生物环境会显著影响个体健康，无论是肠道细菌还是其他类型的共生细菌和真菌，都会影响免疫系统功能和药物吸收过程。因此，在接收和发布文件时，一些出版机构现在强调作者需要列出所有可能影响实验中小鼠微生物的条件。有些人试图将外来微生物菌群引入实验小鼠体内，以弥补实验小鼠的这一缺陷，但由此获得的微生物多样性仍然非常有限。

制造野生老鼠

来自国家卫生研究院的斯蒂芬·罗斯哈特认为，与其如此麻烦地人工添加，不如让实验小鼠直接从野生小鼠中获取微生物。为了选择一个合适的野生鼠群，多年来他自己成了一个捕鼠器，经常出没于马里兰州的主要农场来捕捉那些野生鼠。他认为，对于任何类型的感染和疾病研究来说，让实验小鼠重新获得只在野生小鼠和人类中发现的微生物群落是非常重要的。

他将200多只捕获的野生小鼠带回实验室，并将C57小鼠胚胎移植到这些野生雌性小鼠体内。移植的小鼠保留了野生小鼠的所有微生物群，包括肠道、皮肤和生殖道，这些都是野生小鼠所特有的。罗斯哈特称新生老鼠为“野生老鼠”。在新生老鼠被检测出特定的病原体后，它们可以被放在实验中心进一步使用。

经过分析，罗斯哈特发现，尽管这些野生小鼠的遗传背景与C57相同，但免疫系统的组成却有许多差异。这使得罗斯哈特想尝试重复那些在实验室老鼠身上成功但在野生老鼠身上的人体试验中失败的疗法。

2006年，当时的研究人员设计了一种针对T细胞的抗体，用于抗炎治疗，在C57中效果良好。然而，在临床实践中，抗体直接将6名受试者送到重症监护室，一名器官衰竭患者昏迷了3周才醒来。这种临床试验药物相当于直接夺走人们的生命。

在新的研究中，罗斯哈特重新测试了抗体，并分别将其注射到C57和野生小鼠体内。结果C57仍具有良好的抗炎作用，且存活良好。然而，野生小鼠表现出与人类相同的结果，最终死于全身炎症反应。另一种用于治疗败血症的药物对C57也有效，但它已经成为野生鼠和人类的致命毒药。

罗斯哈特指出，这意味着许多动物实验不能在人类身上重复的原因是在这些实验室老鼠身上发现的。这些野生老鼠能更好地反映现实世界。“野生老鼠可以缩短实验室和人体测试之间的距离，加快临床测试的进度，”罗斯哈特说。“这些野生大鼠能更好地反映人体状况，这也表明野生大鼠的实验结果将更加真实，这样临床治疗将少走弯路，降低风险。”

现在罗斯哈特正带领人们开始用这些野生老鼠做实验。经过测试，野生小鼠体内的微生物种群可以持续传播到下一代。大约几代之后，可以重复定殖过程以更新微生物种群。足够“野生”和“肮脏”的老鼠也将减少基础研究和临床试验之间的差异，并显示更自然的结果。

原始纸张:

野生小鼠出生的实验小鼠具有天然微生物群并模拟人类免疫反应

一些临床试验几乎杀死人，因为老鼠不够脏。