发现“癌症的种子”：人体由不同基因组组成的马赛克

一项对29种不同组织的大规模研究发现，人体是一个复杂的嵌合体，由具有不同基因组的不同细胞组成，许多细胞含有可能导致癌症的突变。

“癌症种子”的发现:人体不同基因组的镶嵌

与人体其他组织相比，皮肤嵌合程度更高。与人体其他组织相比，皮肤嵌合程度更高。

迄今为止同类研究中最大的一项涵盖了大约500人的数千个样本数据。该结果发表在科学杂志《[·伊扎克》上。et al .Science 364，eaaw0726 (2019)]，或者可以帮助科学家更好地理解癌症是如何发生的，以及如何更早地发现癌症。

“我们现在意识到，人体实际上是一个嵌合体。我们身体中的大量细胞本身携带癌症突变，”英格兰韦尔科姆桑格研究所的遗传学家艾尼戈·马丁科瑞娜说。"这些突变是癌症的种子。"

组织嵌合体是细胞中突变积累的结果——其中一些突变是由于细胞分裂过程中潜移默化的DNA错误造成的，另一些则是由于暴露于紫外线或香烟烟雾等环境因素造成的。当带有特定突变的皮肤细胞分裂时，它形成的皮肤将与周围的皮肤有遗传差异。

以前的研究发现，皮肤、食道和血液中的嵌合水平相对较高，这种研究结果通常来自于对显微组织样本中特定基因的测序。

复杂模式

这些结果引起了麻省总医院计算生物学家Gad Getz的注意。他和他的团队决定采用不同的策略:他们不是对小样本的DNA进行测序，而是挖掘基因型-组织表达项目的核糖核酸序列数据库。因为人体在制造核糖核酸序列时使用脱氧核糖核酸作为模板，脱氧核糖核酸的突变可能会在核糖核酸中反映出来。

靶向核糖核酸后，Getz和他的同事很快从大约500人的29个组织中获得了6700个样本数据。然而，他们的方法也有缺点。并非所有的基因突变都显示在核糖核酸序列中，因为并非所有的基因都编码核糖核酸。此外，GTEx项目中使用的样本相对较大，具有独特基因组的小细胞群的DNA特征可能被大量其他细胞淹没。

总的来说，该研究发现，一些组织的实际嵌合水平并不像先前研究中预期的那样高。然而，马丁科瑞娜认为，关键在于最新的分析表明，嵌合体存在于大量组织中。

细胞分裂率高的组织，如构成皮肤和食管的组织，比细胞分裂率低的组织更容易发生嵌合。此外，嵌合体随着年龄的增长而增加，尤其是在肺和皮肤中——这些组织通常暴露于破坏DNA的环境因素中。

弱信号

一种叫做TP53的基因可以帮助修复DNA损伤，被称为“基因组守护者”，也是最常见的突变位点之一。TP53的某些特定变化与癌症有关，但需要其他突变来“帮助”肿瘤的形成。

“我们现在能看到的是一些早期的癌前病变，这些病变将在以后积累更多的突变。”加拿大不列颠哥伦比亚省癌症研究所的癌症基因组学研究员艾琳·普莱斯说，“最终，少量的突变可能会发展成癌症。”

美国约翰·霍普金斯医学院的应用数学家克里斯蒂安·托马塞特(Cristian Tomasetti)说，研究人员现在需要找到区分哪些细胞变成肿瘤以及哪些细胞是“正常”细胞的方法。这在改善早期癌症筛查中起着至关重要的作用。

托马塞特开发了一种检测血液循环中肿瘤DNA的新方法。研究人员希望这种方法能在未来用于发现癌症的早期迹象。然而，他说，研究小组对一开始在一组正常血细胞中发现的突变感到非常惊讶——这些突变与癌症有关，因此可能表明肿瘤的存在。

“这种混乱已经成为新的常态，”托马塞特说。"现在的挑战是找出哪些混乱可以被认为是正常的。"