当抗生素变成毒药

资料来源:奥利弗·蒙迪

2014年，米里亚姆·范·斯塔维伦在加那利群岛度假时感染了一种疾病，导致他的耳朵和鼻子剧痛。所以她去看了当地的医生。医生开了6天的左氧氟沙星。

然而，回到荷兰阿姆斯特丹后，也就是服药两周后，斯塔文的跟腱开始疼痛，然后他的膝盖和肩膀开始疼痛，然后他的大腿和脚开始刺痛，他总是感到疲倦和沮丧。

"我的情况越来越糟，我每天都感到疼痛。"斯塔文，61岁，是一名医生。过去，她是一名非常活跃的网球运动员，喜欢徒步旅行，但现在她几乎不能走路了。

“氟化物中毒”

从那以后，斯塔文找到了许多医学专家。一些医生认为她的疾病是由精神问题引起的，而另一些医生认为她可能患有纤维肌痛或慢性疲劳综合征。但她不相信这些诊断，并认为她服用的抗生素已经使她中毒。

事实上，斯塔文的想法并非不合理。左氧氟沙星属于氟喹诺酮类，是目前世界上应用最广泛的抗生素之一。仅美国医生在2015年就开出了3200万张处方，使其成为世界上第四大最常用的抗生素。

然而，氟喹诺酮类药物长期以来对少数人来说是“臭名昭著的”。脸书和一些论坛活跃在许多名为“弗洛谢希望”或“我的金故事”的团体中，在这些团体中，数千名因使用氟喹诺酮类药物而遭受严重毒副作用的患者分享他们的经历。

许多人的副作用是毁灭性的。患者有时会有精神和生理问题，甚至中枢神经系统问题，这些症状在停药后不会消失。他们通常称这些副作用为“氟中毒”。

几十年来，监管者和医学专家一直怀疑短期抗生素治疗是否真的会产生如此严重的长期毒副作用。由于患者的不懈努力，2008年，美国食品和药物管理局(FDA)首次发出警告，提醒医生和患者氟喹诺酮类药物可能有肌腱断裂和不可逆神经损伤等毒副作用。2016年，美国食品和药物管理局承认存在一种被称为氟喹诺酮类药物相关残疾的副作用，并建议仅在严重感染的情况下使用此类药物。

此举也促使其他国家的药品监管机构开始重新评估抗生素的安全性。2017年1月，加拿大卫生部警告医生，使用这种抗生素可能会导致罕见的、持续的和潜在的致残副作用。欧洲药品管理局也将在今年公布这类药物的安全性评估结果。

氟喹诺酮本身就是有价值的药物，对大多数人来说使用它们相对安全。科学家说，氟喹诺酮类药物的毒副作用是抗生素能够伤害正常人类细胞的一个很好的例子。然而，麻省理工学院的医学工程师詹姆斯·科林斯说，直到最近两年，抗生素副作用领域一直停留在对人类微生物的影响的研究上。"但是抗生素也能影响人体细胞，而且影响有时会非常严重."他说。

20世纪60年代，科学家发现了喹诺酮类抗生素的存在，这种抗生素可以通过抑制ⅱ型拓扑异构酶的活性来杀死细菌。后来，研究人员试图在喹诺酮结构中加入氟原子，使其能更好地渗透人体组织，包括中枢神经系统，并提高其抗一系列细菌感染的效力。

有一些氟喹诺酮类药物被美国食品及药物管理局批准上市，但由于它们可能导致严重的副作用，甚至导致患者死亡，因此被撤出市场。例如，左氧氟沙星于1999年退出市场，因为它可能导致严重的肝损伤。然而，其他类似的药物已经成为严重感染甚至常规感染的治疗选择，尽管这些药物也有罕见的副作用。

"这种药物被广泛使用的原因是它们确实有效。"田纳西州纳什维尔利普斯科姆大学医学院的生物化学家乔·德威斯说。20世纪90年代，参加海湾战争的美国军队服用环丙沙星来防止接触炭疽孢子。2001年，在一系列涉及炭疽的恐怖袭击后，环丙沙星的销量大幅增加。美国疾病控制和预防中心建议任何有炭疽风险的人服用环丙沙星60天。

风险出现

但是就在那时，有人发现了环丙沙星的副作用。1998年，现就职于纽约哥伦比亚新闻学院的斯蒂芬·弗里德出版了一本名为《苦果》的书。这本书讲述了他妻子对氧氟沙星的严重和长期神经反应。这导致人们在网站上报告他们的副作用，如氟喹诺酮类抗生素不良反应论坛。

2001年，论坛上有超过5000个帖子抱怨氟喹诺酮类药物的副作用。加州大学圣地亚哥分校的精神病学家杰伊·科恩(Jay Cohen)现已去世，他通过这些网站联系了患者，并发表了45个案例研究。科恩提醒说，服用氟喹诺酮类药物后，一些人的几个器官严重受损。这些副作用持续数月或数年。

加州大学圣地亚哥分校的比阿特丽斯·戈伦伯十多年来一直在研究氟喹诺酮类药物的副作用。Golomb的第一个研究对象是大卫·梅尔文，他是一名警察，也是一名活跃的自行车手。梅尔文不得不使用轮椅，因为他在2007年接受左氧氟沙星治疗后无法行走。

Golomb指出，从证据来看，氟喹诺酮可以破坏线粒体，线粒体是人类细胞的能量来源，是从数十亿年前共生的细菌样细胞发展而来的。这种损伤会影响身体的每一个细胞，这就是为什么FQAD会表现出各种症状，并且随着时间的推移变得越来越严重。

英国剑桥大学研究线粒体生物学的迈克·墨菲说，线粒体毒性是许多药物的常见问题。因为线粒体与它们的细菌祖先有一些相似之处，抗生素会影响线粒体。例如，研究人员发现氨基糖苷类抗生素可以通过破坏耳毛细胞中的线粒体导致耳聋。

柯林斯等人2013年的一项研究也表明，几种抗生素可以触发线粒体氧化应激形成活性氧分子，从而抑制哺乳动物细胞和小鼠的一系列功能。

缺乏支持

从20世纪80年代到2015年底，美国食品和药物管理局共收到60，000多名患者的报告。这些报告详细描述了与市场上仍在销售的5种氟喹诺酮类药物有关的数十万起“严重不良事件”，包括6575例死亡。

尽管如此，美国食品和药物管理局表示，他们收到的副作用报告不足以得出氟喹诺酮类药物有严重副作用的结论。南卡罗来纳大学药学院的血液学家查尔斯·贝内特指出，据估计，向美国食品和药物管理局报告的不良事件仅为真实情况的1% ~ 10%，这意味着仅在美国，氟喹诺酮类药物就可能导致数十万人受伤。

2008年，美国食品和药物管理局宣布氟喹诺酮类药物可能导致肌腱断裂。2013年，美国食品和药物管理局再次警告氟喹诺酮类药物可能会导致不可逆的神经损伤。随着警报的发布，病人们对药品制造商提起诉讼，声称他们并不完全了解风险。2015年11月，美国食品和药物管理局投票认可FQAD为一种综合征。美国食品和药物管理局也注意到了一个令人不安的现象:据报道，氟喹诺酮类药物在严重不良事件中的失败率高于其他抗生素。

即便如此，《自然》杂志采访的大多数科学家认为，需要更多的研究来了解氟喹诺酮类药物的副作用。

然而，班尼特说，对已经上市多年的药物的研究并不是国家卫生研究院等研究机构的优先考虑。

此外，还有一些科学家不愿意公布对制药公司有害的结果。Golomb指出，药物和化学物质的副作用由来已久。制药巨头默克公司列出了所有批评抗炎药物罗非昔布的医生名单。班尼特指出，他也受到制药公司的威胁。

至于奥谢罗夫，氟喹诺酮类还有其他更紧迫的问题，如如何预防和控制抗生素耐药感染的出现，促进新抗生素的开发。但是他和其他科学家一致认为，当医生可以使用其他抗生素治疗轻微感染时，他们不应该使用氟喹诺酮类药物。

斯塔文还表示希望医生能够理解风险，即使副作用很少。(唐毅宸编译)

中国科学新闻(2018-05-10第三版国际版)