专家称找到肾脏破坏因子引争议

内特·亨利(右)是尼克健康的双胞胎兄弟。尼克体内有一种叫做suPAR的高级分子，或者是导致他患病的原因。资料来源:凯文·比斯利

尼克·亨利在2004年第一次感觉到肾脏疾病的症状是在他19岁时被一只蜘蛛咬了之后。"一天早上，我醒来时从头到脚都肿了。"他回忆道。这种肿胀表明他的肾脏不再正常工作。活检证实他患有局灶节段性肾小球硬化(FSGS)，一种严重的肾病。

后来，经过治疗，亨利好转了。然而，他的病情再次迅速恶化。到2014年7月，他在路易斯安那州什里夫波特医院的医生决定移除他的两个肾脏。下个月，亨利接受了他健康的孪生兄弟内特的肾移植。

然而，肾移植后的一天，亨利的肿胀又回来了。手术后三天，亨利的医生不得不承认新移植的肾脏已经患病。亨利的新肾脏突然失去了功能，这是另一个长期困扰肾脏疾病医学领域的病例。这种现象可以追溯到20世纪70年代，当时肾移植变得很普遍。多达30%的FSGS患者肾移植失败。原因不是医生预测的免疫排斥反应，而是因为新的器官立即开始屈服于导致原始器官破坏的疾病过程。

慢性肾病影响着14%的美国人口，据估计，全世界有近6亿人受到影响。这种疾病逐渐侵蚀肾脏过滤血液的能力，经常导致心血管疾病和过早死亡。肾脏疾病尤其危险，因为当第一个诊断信号出现时，患者的大部分肾功能已经不可逆转地“烧掉”历史上，主要的危险因素是高血压、糖尿病和非裔美国人。

为了应对这种毁灭性的疾病(并依靠透析来维持生命)，亨利去了伊利诺伊州的芝加哥，与肾病专家兼拉什大学医学中心内科主任乔森·赖泽(Jochen Reiser)商量。Reiser等人的研究极大地挑战了肾病风险的传统图景。他认为，如果suPAR(一种叫做可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体的蛋白质)的水平较低，那些有高风险基因的人不会比那些没有这些基因变异的人更容易患肾病。然而，如果suPAR水平很高，不管它是否有基因突变，他们更容易患这种疾病。

被攻击的器官

在严重肾脏疾病的情况下，SUPAR(一种血液传播的分子)会干扰器官或肾小球的过滤单位(它可以从血液中去除废物和液体)。其他分子可能会加剧这种攻击。

那么，这种损害的原因是什么？Reiser怀疑这种神秘的血液衍生分子会通过细胞表面的受体分子干扰类鬼臼细胞。他关注的问题之一是β3整合素，其激活会扰乱细胞的形状和动力学。在寻找能改变整合素受体锁的分子键时，他发现肿瘤学家们一直在研究这些蛋白质中的一种，尿激酶原(尿激酶原)，它是一种细胞表面受体，在癌症转移中起着重要作用。

当Reiser得知uPAR可以从细胞表面溶解并在血液中循环时，他变得更感兴趣了。因为它将成为一个可溶的“表亲”，即suPAR。Reiser认为，也许suPAR是神秘的肾脏损伤因子。

2011年，赖泽和他的同事在《自然-医学》杂志上报道说，suPAR将通过细胞培养中的整合素破坏人类类足细胞。这一发现让肾病学家兴奋不已，并使他们两极分化。在发表在《自然医学》杂志上的一篇评论中，哈佛医学院的马丁·波拉克和华盛顿大学的肾病学家斯图尔特·山克兰德将这些发现描述为“理解FSGS发病机制的一种范式转变”。

然而，一些研究小组未能在FSGS患者中发现suPAR水平和疾病复发之间的临床联系，而其他小组质疑动物模型的方案和解释。不管suPAR是否真的损害肾脏，许多肾病学家认为它的水平不是很有意义。当专家看到肾病患者时，suPAR水平已经很高，没有预后价值。一位消息人士称，尽管几个团队报告的结果不一致，但Reiser声称找到了“圣杯”，而且“人们感到非常激动”。

健康不佳的迹象

suPAR的另一个关键线索出现在欧洲。那里的焦点是将该分子用作一系列疾病的潜在生物标记。

第一条线索来自艾滋病患者。丹麦哥本哈根大学高级抗逆转录病毒疗法研究的先驱杰斯珀·欧根·奥尔森和其他人在20世纪90年代早期对300多名艾滋病患者的血液进行了检查，然后他们才提出了挽救生命的抗逆转录病毒疗法。所有这些患者都已死亡，但回顾性分析显示，他们的suPAR水平与疾病进展异常相关:更高的水平与更早的死亡相关。欧根-奥尔森后来与西非国家几内亚比绍的一家医院合作发现，更高的suPAR水平预示着感染者死亡更快。然而，令人惊讶的是，suPAR还预测了那些没有患艾滋病的人的死亡率。许多人被证明患有肺结核。这一发现让他推测suPAR可能是慢性炎症的更常见的生物标志物。

2001年，欧根-奥尔森创立了“病毒门”公司，并开始生产一种相对便宜的测试方法来测量血液中的suPAR含量。他和他在哥本哈根的同事开始研究储存在大型研究项目中的血样。在一个名为MONICA(监测健康丹麦人约13年)的项目中，suPAR水平的上升与高风险心血管疾病、二型糖尿病、癌症和过早死亡有关。另外两个主要的欧洲群体——参与马尔默饮食与癌症研究和丹麦99年间研究的人——也显示了相似的联系。

这些发现引起了亚特兰大埃默里大学医学院研究人员的注意，他们一直在寻找更好的新生物标记来预测心脏病患者的不良风险。正如他们在2014年发表在《美国心脏协会杂志》上的报告中指出的，更高的suPAR水平预示着心脏病发作和死亡。SuPAR似乎是不健康生活方式的一个非常敏感的指标，除非是不健康生活方式的预兆。研究表明，这种蛋白质在血液中的含量通常随着肥胖和吸烟而增加。

Reiser认为suPAR是一种古老的、非特异性的向免疫系统发送紧急信号的方式。当一个有机体面临疾病或环境的严重挑战时，它会向主要器官系统发出紧急信号。他说肾脏损伤是这一重要信号机制的长期代价。

对于赖泽来说，埃默里大学的心脏生物库提供了一个机会来消除高水平的suPAR只是肾功能衰竭的非特异性标志，而不是病因的观点。他立即给埃默里大学的医生和研究专家萨利姆·哈耶克发了一封电子邮件。埃默里的团队很快同意对1300多名注册时没有肾功能障碍证据的患者进行随访肾脏测试。研究小组发现，高水平的suPAR与肾脏疾病的发展有着密切的联系。对于最高水平的suPAR患者，肾脏疾病的风险是最低水平患者的3倍，并且suPAR水平可以在第一个症状出现之前5年预测肾脏疾病。“影响是巨大的。”哈耶克回忆道。

证据就是治疗。

然而，肾脏病学家对suPAR是否真的在攻击肾脏仍有分歧，如果是，影响有多严重。怀疑论者指出，目前存在相互矛盾的临床结果，赖泽的研究表明，由小鼠体内suPAR水平升高引起的肾脏损伤进展缓慢。加州大学移植专家弗拉维奥·文森特(Flavio Vincenti)表示，2011年的动物和临床数据是“最完整的可用数据”，但在某种程度上，必须有独立的数据重复。

这种争论可能不会让每个人都满意，除非临床试验能够无可辩驳地证明去除suPAR可以治疗或减缓肾脏疾病的恶化。几个小组正试图开发一种单克隆抗体药物来去除血液中的suPAR。然而，第一个身体证据可能不是来自药物，而是来自医疗设备。伯奇施格拉德巴赫的米尔顿尼生物技术公司制造了一种可以从血浆中去除物质的装置。该公司还在开发一种技术，可以有选择地从病人血液中去除suPAR。该公司首席执行官斯特凡·米尔顿尼(Stefan Miltenyi)表示:“关键问题是suPAR是肾病的病因还是仅仅是旁观者。”Miltenyi希望在2019年开始临床试验研究。

对于像亨利这样依靠8小时透析来维持生命的FSGS患者来说，突破性的治疗方法不可能很快实现。但是suPAR已经开始影响临床决策。亨利的移植医生，路易斯安那州立大学的尼拉杰·辛格，使用suPAR来管理几个肾脏病人的护理。此外，自2013年以来，每个到达哥本哈根大学医院急诊部的患者都接受了suPAR测试，以帮助医生做出分流和出院决定。

Reiser经常将suPAR与胆固醇相比较，胆固醇是一种关键的标志和疾病相关分子，可以被监测甚至最终被控制。然而，他认为在基因组学和个性化医学时代，suPAR的主要经验值得警惕。尽管大量的注意力(和*资金)被用于识别与疾病相关的基因，但环境有时会战胜它们。"我认为基因增加了风险因素，这是其中的一部分."他承认，“但是环境是一个被低估的修饰语。坦率地说，这比潜在的遗传事件更重要。”(晋南编)

阅读更多

科学相关报道