“一针”就能抗衰老？

僵尸细胞是衰老的罪魁祸首。来源:Pawe？joca

美国梅奥诊所的简·范·德乌森构建了转基因小鼠。老鼠没有像预期的那样发展成肿瘤，而是发展成一种奇怪的疾病。3个月时，由于白内障，老鼠的皮毛变薄，眼睛变得暗淡无光。Van Deursen花了几年时间研究这只老鼠快速衰老的原因。结果表明，一种既不会分化也不会死亡的奇怪细胞在小鼠体内积累。

因此，范·德乌森和他的同事想知道:杀死这些“僵尸”细胞小鼠会延缓过早衰老吗？答案是肯定的。

2011年，研究小组发现消除这些细胞可以防止老鼠过早衰老。在接下来的7年里，数十项实验证实了僵尸细胞确实会在老化的器官中积累。消除它们可以减少甚至预防某些疾病。例如，今年的研究表明，去除老鼠体内的僵尸细胞可以改善老鼠的健康，增加皮毛密度，改善肾功能。此外，它可以改善肺部疾病和修复受损的软骨。2016年，一篇文章甚至报道说这种治疗延长了正常小鼠的寿命。

“只要这些僵尸细胞被移除，一些组织的自然修复机制就会被激活，从而促进新组织的产生。”约翰霍普金斯大学的生物医学工程师Jennifer Elisseeff说。

僵尸促进衰老

这种衰老细胞实际上是一种非常常见的非分裂细胞。几乎所有的细胞都有可能变成衰老细胞。此时，细胞将停止复制，取而代之的是“喷射”数百种抗死亡蛋白。虽然这个细胞已经失去了自我复制的能力，但它可以保持不死，所以这个细胞也被称为僵尸细胞。

现在，许多生物技术和制药公司正在测试杀死衰老细胞的药物，以保持年轻，至少延缓衰老。

作为联合生物技术公司的联合创始人，范·德乌森计划在未来2.5年内进行一系列有关骨关节炎、眼疾和肺病的人体临床试验。詹姆斯·柯克兰是梅奥诊所的老年学专家，他参与了2011年的研究项目，他说:“因为这个，我整晚都睡不着。这些实验在老鼠身上非常有效，但总有一些障碍是人类无法克服的。”

此外，衰老是一个非常尴尬的概念，美国食品和药物管理局(FDA)并没有将其归类为需要治疗。

然而，联合生物技术公司总裁内德·大卫说，任何证明相关治疗对人类影响很小的试验都将极大地促进人类衰老的研究和治疗。纽约爱因斯坦医学院衰老研究所主任尼尔·巴兹莱说:“抗衰老疗法肯定已经为临床试验做好了准备。我认为许多中老年人将在未来几年从这种疗法中受益。”

黑暗角落

1961年，微生物学家伦纳德·海弗利克和保罗·摩尔海德提出了细胞水平衰老的概念。但是这个想法已经被忽视了几十年。

尽管许多细胞会自行死亡，但所有可分割的体细胞都有可能老化。西班牙巴塞罗那生物医学研究所的曼纽尔·塞拉诺(Manuel Serrano)已经研究衰老25年了，他说:“我们不确定这些衰老细胞是否还有其他重要功能。”尽管它们已经失去了繁殖能力，但它们仍然保持活跃的新陈代谢，并将继续发挥基本的细胞功能。

到2000年代中期，衰老也被认为是一种抑制受损细胞生长以预防肿瘤的生理机制。现在研究人员知道，当细胞发生突变或受损时，它们通常会停止分裂。由于衰老细胞也存在于胎盘和胚胎中，它们似乎会在被其他细胞清除之前导致临时结构的形成。

但是分子生物学家朱迪思·坎皮西发现了衰老未知的负面影响。2008年，包括Campisi团队在内的三个研究小组发现，衰老细胞分泌大量细胞因子、生长因子和蛋白酶，影响邻近细胞的功能，并引发局部炎症。坎皮西的研究小组称之为细胞衰老相关分泌表型(SASP)。最近，她的团队已经确定了数百种与SASP相关的蛋白质。

在年轻健康的组织中，这些分泌物可能参与修复过程。然而，我不知道衰老细胞何时开始积累，免疫系统何时停止对细胞的反应，老年疾病如关节炎和动脉粥样硬化也随之而来。没有人知道这是什么时候和为什么发生的。

令人惊讶的是，不同组织的衰老细胞可以分泌不同的细胞因子，表达不同的胞外蛋白，并使用不同的策略来避免死亡。这使得实验室很难检测和观察衰老的细胞。“老化的细胞没有什么确定的。什么都没有。”坎皮西说。

缺乏通用标记是寻找老化细胞积累的一个主要问题。研究人员必须使用大量额外的标记来发现组织中的衰老细胞，这导致了昂贵而费力的工作。范德森说:“我打赌我们永远也找不到衰老的具体标志。”

今年早些时候，以色列魏茨曼科学研究所的瓦列里·克里扎诺夫斯基(Valery Krizhanovsky)和他的同事用衰老分子标记物对组织进行染色，并观察了肿瘤和衰老小鼠组织中的一些衰老细胞。“比我预料的要多。”克里扎诺夫斯基说。幼鼠任何器官中衰老细胞的百分比约为1%，2岁小鼠的百分比增加到20%。

尽管这些细胞很难识别，但它们对被杀死非常耐受。

摆脱衰老

科学家已经知道，细胞依靠一些保护机制来保持“不死状态”因此，斯克里普斯研究所的柯克兰和劳拉·尼德霍夫以及其他人正试图找到这些机制。他们发现衰老细胞激活六条信号通路来防止细胞死亡。

这是寻找能够阻断这些途径的化合物的核心。2015年初，研究小组发现了第一种抗衰老药物:一种经美国食品和药物管理局批准的名为达沙替尼的化疗药物。与槲皮素联用可有效减缓小鼠模型的衰老过程。

十个月后，阿肯色大学医学院的周道宏和他的同事发现利妥昔单抗也能抗衰老。它能抑制两个BCL-2家族的两种蛋白质——这些蛋白质帮助细胞存活。柯克兰的团队和克里扎诺夫斯基的团队也报告了类似的发现。

到目前为止，文献中记载了14种抗衰老化合物，包括小分子、抗体和多肽。然而，每种化合物只对特定的衰老细胞有效，不同的衰老疾病可能需要不同类型的抗衰老剂。“每个衰老细胞可能有不同的保护方法，所以我们必须找到一种药物组合来去除它们。”尼德霍夫说。

此外，抗衰老药物有几个吸引人的特点。衰老细胞只需要定期移除一次，例如一年一次，因此用药周期相对较短。这种“一吃完就跑”的药物治疗策略可以避免副作用。统一生物技术公司计划将药物直接注射到患病部位，如关节炎患者的膝关节、黄斑变性患者的眼睛后部等。

与癌症不同，衰老疾病的治疗不需要杀死组织中所有的衰老细胞。对老鼠的研究表明杀死大多数细胞就足够了。最后，抗衰老剂只会影响现有的衰老细胞，不会干扰这些细胞的形成，这意味着衰老细胞最初的肿瘤抑制功能仍然可以保留。

受到许多积极结果的鼓舞，抗衰老药物的粉丝们非常乐观。例如，去年，研究表明抗衰老剂延长了动物25%的寿命。目前，已有七八家公司进入这一领域。梅奥诊所开始用达沙替尼和槲皮素拮抗慢性肾病的临床研究。

“但是在安全测试之前，没有人可以擅自服用这些药物。啮齿动物实验已经证明，抗衰老剂会延迟伤口愈合，还可能有其他副作用。”这仍然非常危险。”柯克兰说。

范德森认为解决衰老之谜是人类永恒的话题。“只有当我们真正理解什么是衰老以及如何战胜衰老时，我们才能决定一种明智的干预方式。”他说。(张张编)