老年痴呆药物曙光初现

阿尔茨海默病的特征是认知能力下降和大脑中淀粉样蛋白的积累。照片来源:raulalboleda

经过多年的失望，最近公布的临床试验结果显示，抗体疗法可能会给阿尔茨海默病(也称为老年痴呆症)患者带来些许改善。

这两种药物，礼来公司的索拉纳单抗和百健公司的阿杜单抗，都是针对在阿尔茨海默病患者大脑中积累的β-淀粉样蛋白。考虑到抗淀粉样抗体药物在阿尔茨海默病的每一项测试中都失败了，许多研究人员质疑最新的结果是否经得起测试。这两个结果的细节在美国华盛顿的阿尔茨海默氏症协会国际会议上公布。

总部设在印第安纳州印第安纳波利斯的礼来公司表示，在一项440人参与的试验中，索兰珠单抗似乎将轻度阿尔茨海默病患者的认知下降速度减缓了约30%。在18个月内，这些患者精神敏锐度的丧失相当于安慰剂组中阿尔茨海默病水平相似的参与者仅在12个月内经历的恶化。

莉莉侥幸赢了。2012年，该公司报告称，连续18个月服用solanezumab和服用安慰剂的患者之间没有区别。然而，当该公司重新分析该试验时，发现症状轻微的参与者在试验开始时略有好转。Lilly继续进行了6个月的实验，并开始给440名此时病情更严重的对照组成员服用solanezumab。

Lilly在会上表示，允许一组较晚开始服药的患者减缓他们的认知能力下降，以匹配整个研究中440名接受治疗的患者的下降率。这表明该药物针对的是阿尔茨海默病的根本原因，而不仅仅是缓解症状。

总部位于华盛顿的百健公司公布的结果显示，服用中等剂量的阿杜单抗可减少23名患者的淀粉样蛋白，但其临床益处没有统计学意义。今年3月，该公司报告称，与接受安慰剂的患者相比，27名服用高剂量药物一年的患者表现出明显更少的认知能力下降和大脑中淀粉样蛋白积聚。

这两个结果都支持“淀粉样蛋白假说”:大脑中淀粉样蛋白的积累是阿尔茨海默病的一个原因，因此不会影响它，而去除淀粉样蛋白可以预防该疾病。"我们正朝着正确的方向慢慢前进。"纽约西奈山医学院的神经生物学家塞缪尔·甘迪(Samuel Gandy)说，这么多令人高兴的结果是因为事情已经悲观了这么久。

索拉纳单抗在之前的实验中失败，而制药公司辉瑞和强生在2400次试验失败后，于2012年停止开发其抗体药物巴品单抗。去年12月，瑞士罗氏制药公司暂停了对其候选抗体gantenerumab的3000人试验，尽管其结果显示，服用的最高剂量的药物至少进入了大脑，并减少了进展较快的患者的淀粉样蛋白量。

考虑到临床试验的规模相对较小，专家们兴奋地欢迎这些结果。然而，礼来老年痴呆症研究员埃里克·西莫斯非常乐观。"索拉索马表现非常好，这让我很惊讶。"他说延缓疾病恶化的前景非常好。

2013年，礼来公司启动了一项更大规模的索拉纳单抗三期试验，招募了2100名症状轻微且大脑中淀粉样蛋白积聚的患者。该公司将在2016年完成这项研究。去年12月，百健公司表示，将启动一项为期18个月、有2700名参与者参与的三阶段试验。

南加州大学阿尔茨海默病研究人员伦·施耐德质疑在药物和“淀粉样蛋白假说”得到充分验证之前就开始大规模实验的决定。注意到行为干预，如饮食和锻炼，已经被证明可以像任何药物一样降低阿尔茨海默氏病的发病率，“为什么有这么多的抗体，而至今没有一种被证明是有效的？”

然而，并不是每个人都同意这一观点。“现在是大胆前进的时候了。”华盛顿大学的神经科学家兰德尔·贝特曼说，“我认为从人类苦难的角度来看，拖延的代价远远高于推进和采取主动的代价。”

贝特曼正在领导一项试验，在该试验中，对160名年龄在18岁至80岁之间、有患阿尔茨海默病遗传风险但没有症状的人进行了礼来公司的索拉纳单抗和罗氏公司的ganetenerumab测试。这是在大脑受损前通过破坏淀粉样蛋白来确定疾病是否可以预防的众多尝试之一。这种脑损伤可能会在几十年内发生，许多阿尔茨海默氏症研究人员怀疑抗体测试失败是因为他们治疗病人太晚了。

礼来的发现证实了这一假设，即只有症状轻微的患者才能受益于索拉纳单抗。亚利桑那州凤凰城班纳老年痴呆症研究所的执行主任埃里克·雷曼说，最新的研究结果还首次表明，减缓淀粉样蛋白的积累可以延缓人类认知能力的下降。

这一点很重要，因为美国食品和药物管理局已经声明，在没有足够的临床益处证据的情况下，它不会批准预防淀粉样蛋白积聚的药物。主持罗氏抗体药物crenezumab试验的雷曼说，如果一家制药公司能够证明淀粉样蛋白积累和阿尔茨海默病恶化之间的因果关系，所有公司都会受益。(慢慢地)

《中国科学日报》(2015年7月30日，第三版国际版)

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