参与药物临床试验的患者不依从用药带来研究混乱

当这些药片被消化后，它们上面的芯片会发出无线电信号。资料来源:PROTEUS数字健康

菲尔·斯科尔尼克称之为“阁楼上没人想谈论的疯狂叔叔”最近，在美国波士顿举行的一次中枢神经系统治疗临床试验会议上，他和一些药物研究人员讨论了如何应对药物临床试验中的“疯叔叔”，即许多参与药物临床试验的患者停止服用实验药物或没有按照医生的建议服药。

这是药物研究人员面临的棘手问题，美国马里兰州国家药物滥用研究所药物滥用医学部主任斯科尔尼克也面临这个问题。由于对副作用的担心，一些患者不会按照既定的处方用药，从而降低了临床试验中观察到的药物特性，有时甚至掩盖了药物的副作用。“如果你计划花费数十亿美元纳税人的钱来支持临床药物安全实验，你至少应该检验这个假设。”他说。

斯科尔尼克说，为了应对这个问题，通常的做法是邀请更多的测试人员来注册，以弥补低遵从率。看到药物不依从性造成的研究混乱，一些药物研究者开始寻找其他解决方案，如药物追踪技术以实验方案设计来鼓励依从性。

测试药物不符合的程度也是一个挑战。斯科尔尼克说，大多数药物试验依赖于参与者报告他们的药物使用情况或监测每个病人在一定时间内服用多少片。这些测试结果经常会产生误导。六年前，当他还是DOV制药公司的研究员时，他对一种新的抗抑郁药物进行了调查，发现通过药丸计数检测到的药物依从率为92%。然而，在通过血样检测到给药后，只有70%的受试者达到了最低处方药物标准，这将显著降低药物在临床试验中的性能。最近，在国际中枢神经系统临床试验和方法学协会(ISCTM)主办的研讨会上，许多研究者对此有了深刻的理解。

"处理这种现象总是令人不愉快的，因为它将挑战我们的工作."马萨诸塞州阿斯利康国际制药公司药物研发部门的心理学家罗伯特·亚历山大说。他说，通过阿斯利康最近对8种精神病治疗方法进行的调查，根据血液中药物含量的检测，患者的不符合率一般达到20%左右。

然而，斯科尔尼克强调，即使是血液或尿液测试也只能反映吸毒的一面，而不是长期吸毒记录。为了更好地了解患者的用药行为，一些研究采用了药物监测系统。这种方法可以追溯到20世纪80年代，主要是通过在瓶盖上安装一个微芯片来记录瓶子的开启和关闭时间。根据2012年对整合了微机电系统药物监测历史的网络数据库中95项临床药物试验的回顾，研究人员发现，20%处于临床试验阶段的患者在服药100天后会完全停止服药，12%的参与者会在某个时间减少剂量。

该研究还证实了在许多药物研发中观察到的现象:精神药物实验患者的依从率特别低。斯坦福大学临床药理学家特伦斯·布拉施克是这项研究的主要作者之一，他说，这部分是因为这些药物有许多副作用的趋势，也因为精神病患者通常对尝试新药不太感兴趣。

心理学家托马斯·希欧维茨是加利福尼亚神经科学研究所医疗小组的首席研究员，也是ISCTM研讨会的联合主席，他说一些参与实验的病人仍然有故意欺骗的行为。Shiovitz注意到许多患者参与了他主持的几个研究项目，因此他在2011年建立了一个数据库，用于注册或筛选使用他提供的药物的患者，以及其他测试点附近的患者。

今年早些时候，一名前来登记参加新的精神分裂症研究的患者曾多次就诊，并且在过去的一年中他至少去过7个测试点。他承认他想注册几个精神分裂症药物实验，然后只选择服用那些能让他清醒的药物。此外，他还可以通过参与这些实验项目获得定期补贴。他将向每个测试点报告他正在按照医生的建议定期服药。

Shiovitz鼓励他的赞助者提前筛选这些重复的访问，他估计这些参与者可能*枢神经系统药物试验的5%~10%。“当科学家设计研究时，他们往往没有考虑到受试者也是有血有肉的。他们也根据自己的个人兴趣行事，或者是为了钱，或者是为了治病。”Shiovitz说，制作好的和干净的数据似乎“不是他们的目标”

一些调查人员试图通过跟踪药物服用行为来监测患者的服药依从率。他们在每个药片中嵌入一个微芯片，当药物被消化时，微芯片可以向可穿戴设备发送无线电信号。由Proteus数字健康公司开发的一种设备已经获得美国食品和药物管理局的批准，并将于本月开始商业销售。

一旦登记，那些不遵守的受试者不能简单地从随后的实验分析中排除。印第安纳波利斯礼来制药厂的统计学家克雷格·马林克罗特(Craig Mallinckrodt)表示，他也是ISCTM药品违规工作组的成员，该工作组计划在2016年就此问题发布一份白皮书。如果我们忽视那些不遵循药物治疗的人，研究也会有偏差，因为他们也可能是那些药物治疗有副作用的人。"最后，你只能猜测如果这些病人按照药物治疗会有什么后果."马林克罗特说。(李冯公主)

《中国科学日报》(第三版国际版，2014年10月28日)

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