开启化学的新一天

最新技术已经成功地获得了包含四种有机化合物的混合物结构。照片来源:科学

在化学中，结构主宰一切，因为它决定了分子的行为。然而，绘制小有机分子结构的两种标准方法，如药物、激素和维生素，都有缺点。最近，两个研究小组报告说，他们采用了第三种技术，通常用于绘制较大的蛋白质，以确定小有机分子的确切形状。这种新技术对难以检测的小样本非常有效，速度极快且非常简单。

“我对这项技术感到非常震惊。”美国斯坦福大学的化学家卡罗琳·贝尔托齐说，“从一粒灰尘的百万分之一样本中，你就能获得这些结构。这个事实太棒了。这是化学的新一天。”

确定化学结构的黄金标准一直是x光结晶学。一束X射线被发射到含有数百万个分子拷贝的纯晶体上。这些分子朝一个方向排列。通过追踪X射线是如何从晶体中的原子上反射回来的，研究人员可以弄清每个原子在分子中的位置。结晶学可以精确定位小于0.1纳米的原子——其大小相当于硫原子的大小。

然而，这种技术在难以制造的相对较大的晶体中效果最好。加州理工学院的有机化学家布莱恩·斯托尔茨说，“真正的延迟是得到晶体。这可能需要几周、几个月甚至几年的时间。”第二种方法叫做核磁共振波谱法，不需要晶体。它通过干扰分子中原子的磁性行为并跟踪它们的行为来推断结构。原子磁行为的变化取决于它的邻居。然而，核磁共振也需要大量的原材料。与此同时，它是间接的，可能会导致较大分子如药物的绘图错误。

最新的方法是基于一种叫做电子衍射的技术。像X射线结晶学一样，这种技术通过晶体发射电子束，然后根据衍射图确定结构。这特别适用于解决一类停留在细胞膜上的蛋白质的结构。在这种情况下，研究人员首先形成了微小的二维层状晶体。这些晶体由“楔入”细胞的多份蛋白质组成。

然而，在许多情况下，生长蛋白质晶体的努力可能会出错。研究人员最终得到了许多堆积在一起的水晶片，而不是单层的水晶片。它们不能用传统的电子衍射来分析。同时，这些晶体可能太小，无法进行x光衍射。

“我们不知道如何处理这些晶体。”加州大学洛杉矶分校的电子晶体学专家塔米尔·戈宁说。

为此，他的团队改变了技术:他们不是从一个方向向静态晶体发射电子，而是旋转晶体并跟踪衍射图像的变化。他们得到的更像是分子计算机断层扫描的结果，而不是一张图像。这使得分析尺寸仅为X射线结晶学所需的十亿分之一的晶体结构成为可能。

戈宁说，由于他对蛋白质感兴趣，他从未认真考虑过在其他方面尝试这项技术。但是今年早些时候，戈宁从霍华德·休斯医学研究所的詹妮亚研究园搬到了加州大学洛杉矶分校。在那里，他和同事以及加州理工学院的斯托尔茨组成了一个团队。斯托尔茨想知道同样的方法是否不仅适用于蛋白质，也适用于小分子。

简短的回答是“是的”。在化学预印服务器ChemRxiv上，该团队最近报告说，当他们将这种方法应用于各种样品时，几乎每次都有效，达到的分辨率接近X射线结晶学的分辨率。他们甚至可以获得混合物的结构。还可以观察到从未正式结晶过的物质的结构，以及刚刚从化学纯化柱上刮下的物质的结构。只需几分钟的样品制备和数据收集，这些结果就可以快速发布。更重要的是，一组德国和瑞士科学家使用基本相同的技术发表了类似的结果。

瑞士保罗·舍勒研究所的电子衍射专家蒂姆·格鲁恩说，制药公司已经建立了巨大的晶体化合物库来寻找潜在的新药。然而，只有大约1/4~1/3的化合物形成足够大的晶体来进行X射线晶体学分析。"最新的研究将消除这一瓶颈，并带来结构研究的大爆炸."格伦说。

这将加速在外来植物和真菌的微小样本中寻找潜在的药物前体。对于法医实验室来说，最新的研究将帮助他们快速识别街上出现的最新海洛因衍生物。它甚至可以帮助奥林匹克官员更容易地找到极少量的兴奋剂。所有这一切都是因为结构主宰了一切，而破译结构现在更容易了。(宗华)

相关论文信息:DOI:10.1126/science.aav7886

中国科学新闻(2018-101第三版国际版)