多国实施全基因组分析计划

因为基因测序可以检测与特定疾病相关的基因，这种疗法正成为一种越来越流行的诊断方法。

英国计划到2017年对10万人的基因组进行测序。

资料来源:谢尔盖·尼文斯/

在加利福尼亚生下一对双胞胎后，他们的父母非常担心:这两个婴儿不仅发育缓慢，而且肌肉也很弱。脑部扫描结果显示，男婴可能患有脑瘫。然而，医生还不清楚女婴震颤和癫痫的原因。一系列测试未能确认两个婴儿的病因。当这两个孩子5岁时，他们开始服用左旋多巴(一种用于治疗帕金森氏病的药物)进行治疗，但该药物的效果有限。

直到2010年，在这对双胞胎14岁之后，整个基因测序才结束了他们的病因诊断之旅。测序结果显示，甲氨蝶呤还原酶相关基因编码的基因发生了一对突变，该基因参与神经递质多巴胺和血清素的产生。医生在临床治疗中加入了5-羟色胺后，男孩的运动能力得到了增强，女孩也不再遭受突然且气喘吁吁的抽搐。

国家基因工程

类似的案例激发了科学家进一步探索基因疗法的雄心。事实上，由于基因测序可以检测与特定疾病相关的基因，这种疗法正成为一种日益流行的诊断方法。然而，这种测序通常难以给出诊断结果，因为它们倾向于集中于某些基因组序列的已知基因。例如，对于上面提到的双胞胎，研究人员和临床医生需要进一步检查一个人的整个基因组序列，以发现致病基因。目前，全基因组测序仅在少数情况下使用，但许多大规模计划正在考虑将全基因组分析纳入常规医疗保健系统。

英国是其中之一。通过100，000基因组计划(2012年启动，首相大卫·卡梅伦支持)，这个国家在基因医学上迈出了一大步。

作为3亿英镑计划的一部分，100，000基因组计划将在2017年前对英国国民健康服务体系中包括的100，000名癌症患者、罕见疾病患者和传染病患者的全部基因组进行测序。该计划的目标是通过将疾病与精确的基因特征联系起来，根据患者的个人需求提供精确的治疗，并最终刺激英国基因组学产业的发展。

国家资助的综合英国医疗卫生系统是开展这种大规模基因医学研究的理想之选。牛津大学的医学研究专家约翰·贝尔说，他也是英国基因组公司的董事之一，该公司隶属于英国国民健康服务体系，旨在管理和运营10万人的基因组项目。国民保健系统已经拥有大量个人临床信息。将这些信息与详细的基因组数据结合起来，将更有利于获得关于药物和基因之间联系的重要发现。现在，越来越多的证据表明全基因组分析有助于疾病的诊断。贝尔说，从长远来看，这个项目的目标是让全基因组成为国民保健服务常规记录的一部分。

然而，在实现这一愿景之前，10万人的基因测序计划仍需克服一些障碍。除了提取和测序大量单个基因的繁琐任务之外，还存在许多问题，例如识别哪些基因突变导致疾病，哪些突变是有害的。回答这些问题需要处理大量的数据，并且需要很长时间。因此，专业公司也需要设计更先进的软件。

强劲的发展势头

冰岛是第一个为其公民实施大规模基因分析项目的国家。许多国家随后推出了具有相同明确目标的计划:将公民健康与基因组测序联系起来。在美国，精确医学项目计划对100万志愿者的基因进行测序，而酝酿中的百万退伍军人项目旨在对美国退伍军人进行类似的项目。开展类似项目的其他国家包括加拿大、澳大利亚、日本、韩国、新华坡、泰国、科威特、卡塔尔、以色列、比利时、卢森堡和爱沙尼亚。

然而，英国10万人的基因工程发展势头最强劲。该项目登记了3500名罕见患者和2000名癌症患者。该项目计划招聘约75，000人。罕见疾病患者及其亲属的最终招募将包括5万人。由于80%的罕见疾病将被遗传，该项目将对罕见疾病的遗传者(通常是儿童)及其近亲的基因组进行测序。其他25，000人将包括癌症患者，他们的基因组序列将被测试两次(肿瘤DNA将用于与患者的正常细胞进行比较)，使测序总数达到100，000。

该项目的目标是使参与者从临床分析中受益，他们的基因组数据也将为整个社会的患者贡献价值。例如，通过将患者的前列腺癌基因与英国基因数据库的数据进行比较，医生可能会揭示出该疾病背后的特定基因模式。医生可能会找到其他具有相同遗传模式的患者，然后知道哪些药物和程序对患者有益。

寻找合作伙伴

目前，英国基因组公司正在为基因测试过程的所有步骤寻找行业合作伙伴——从DNA样本提取到基因组分析。总部位于加州圣地亚哥的测序设备制造商Illumina Inc .是合作伙伴之一。该公司正在进行基因测序和区分基因变异(即识别变异)。该公司在英国切斯特福德的分支机构仍在进行该项目，但随着项目规模的不断扩大，相关测序仪器将在未来几个月内运往位于辛克斯的韦尔科姆信托公司的基因组园区。

Illumina正在使用高通量测序来处理提取的DNA样本，以获得DNA构建模块的短片段串，例如As、ts、Cs和gs。这些片段将通过操作组合成一个连续的序列，然后科学家将通过生物信息学将生成的全基因组与人类参考基因组(由国际基因组参考序列合作机构持续更新的人类基因组的典型例子)进行比较。目的是找出这个例子的每一个偏差:每一个基因变异。

为了识别这些突变，Illumina的团队将使用该公司的艾萨克工作流程，这是一个用于计算基因序列和识别变异的开源工具，用于识别每个基因组中数千个潜在突变中的哪一个与一种疾病相关。英格兰基因组公司将收集和分析位于犹太安全数据中心的所有100，000个基因组样本的序列和变异。然而，NHS公司也将决定在这个过程中使用哪种软件:在选择要在程序中使用的软件之前，该公司将与Illumina等科研机构合作，验证、测试和改进许多现有的变量识别算法公式。

目前，在100，000人的基因工程中，Illumima已经对3，000多个基因组进行了测序，而且每天仍在进行更多的测序工作。“对于各种分析结果，该公司将收集并报告在特定部分的脱氧核糖核酸中发现的不同种类的胚胎和体细胞变异。”该公司人口排序项目的执行经理彼得·弗罗曼说。这些变化可能包括一些核苷酸的插入或缺失，或一个核苷酸替代另一个核苷酸。此外，它还包括结构变异，如基因拷贝数的变化。

迫切的软件创新

在这个项目中，每个突变将与现有突变数据库中的数据进行比较，包括，例如，核苷酸多态性数据库(DBnp)；美国国立卫生研究院的短基因突变数据库；一个国际研究项目，编制了一份全球人类基因变异目录；外显子聚合联盟数据库；外显子测序数据集等。由于项目工作量大，参与审议的前10家公司将负责为项目的前8，000名患者提供解说和口译服务。目前，英国基因组公司已将成功公司的数量减少到4家，并要求这些公司通过相关测试阶段并达成协议。

据报道，剑桥的康尼卡和加利福尼亚的奥米西亚将分析罕见疾病基因。加州南特健康公司分析癌症基因；马萨诸塞州剑桥的无锡下一个代码将分析癌症和罕见疾病。加州圣地亚哥的Cypher Genomics和与之合作的马里兰州的洛克希德·马丁公司将成为保留候选人。这些公司都有相关领域的工作经验。

这些公司将使用高性能计算机来解释基因数据，并将在英格兰基因组公司的安全数据中心工作来分析数据。他们的目标是提供自动化服务，因为目前对下一代测序数据的解释在很大程度上仍然需要手工操作，这需要很多时间。因此，每家公司都会带来自己不同的专业知识和经验来处理这些棘手的口译问题。

贝尔说，英国国家医疗服务系统不擅长技术创新，但英国基因组公司有能力在这一领域进行改革。对该公司来说，整个10万人基因组计划旨在为临床医学提供答案。但是在诊断数据分析到达医生和病人之前，科学家和临床医生团队需要分析这些数据。目前，10万人的基因组计划已经开展了一系列活动，这可能是整个基因组学领域发展的一个强有力的促进因素。它将带来许多商业和学术机会，并可能最终实现基因医学的预期前景，给病人带来好处。(红枫)

中国科学新闻(2015-09-07第三版国际版)

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