科学家质疑全基因组关联研究意义

全基因组关联研究通过大量人群寻找与疾病或性状相关的DNA变异。

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这篇关于某种疾病的报纸新闻，在比较了足够多的患病和非患病基因组后，与该疾病相关的遗传变异可能会突出。这也是全基因组关联研究(GWAS)背后的哲学——十多年来，研究人员一直用它来寻找包括精神分裂症和类风湿性关节炎在内的疾病之间的遗传关系。

然而，现在一项具有挑战性的分析提出了关于这一策略的未来以及捐赠者是否应该在这些实验中投入更多资金的问题。

GWAS正迅速扩展到数十万甚至数百万患者。然而，美国加州斯坦福大学的遗传学家乔纳森·普里查德(Jonathan Pritchard)指出，生物学家可能会意识到，更大规模的研究会发现越来越多的基因变异，或“抽样数量”，这些变异对疾病几乎没有影响。他认为，这可能意味着普通疾病可以通过GWAS与成千上万的基因突变联系在一起，也就是说，在一个组织中活跃的每个单独的基因区域都恰好与一种疾病有关。

在6月15日发表在《细胞》杂志上的一篇文章中，普里查德和另外两位遗传学家指出，GWAS发现的许多遗传变异与疾病没有特定的生物学关联，不能用作良好的药物靶标。相反，这些“外围”变异可能通过复杂的生化调节网络影响一些与疾病更直接相关的核心基因的活性。

“GWAS的隐含假设一直是，一旦你发现基因突变，它们应该与你正在研究的疾病直接相关。”普里查德说，“当你开始思考一个组织中所有基因的表达时，它就变得站不住脚了。每个基因都有一个简单的生物学故事。”

许多遗传学家说，他们认为普里查德的观点可能是正确的——由于缺乏对生物化学网络的理解，他表达了对解释GWAS发现的困难的广泛关注。

“我认为这非常合理。”纽约基因组中心的人类遗传学家乔·皮克雷尔说，“除非我们了解这些网络是如何联系在一起的，否则我们可能不会真正学到任何有趣的东西。”

普里查德认为，与越来越大的GWAS不同，研究人员和资助者应该致力于绘制细胞中的调控网络。他说，旨在将基因与疾病联系起来的生物学家应该专注于识别直接导致疾病的突变。其中一些变异非常罕见，在GWAS找不到。

GWAS的实验已经发现了一些有助于疾病发展的基因(如肥胖)，但是它们也带来了许多棘手的问题。GWAS发现的大多数基因突变似乎并不编码合成蛋白质的基因，因此很难解释它们与疾病或特征的联系。

在这项研究中，普里查德的研究小组重新分析了2014年的研究数据。研究人员评估了100，000个可以影响一个人身高的DNA突变，但是每一个突变都只有很小的影响。平均只有1/10毫米。这些突变通常位于不编码基因的区域，但会影响整个区域的活性。

然而，一些遗传学家说，这并不意味着研究人员需要放弃GWAS的研究。英国牛津大学的人类遗传学家马克·麦卡锡(Mark McCarthy)目前正在GWAS进行一项关于2型糖尿病的研究，他表示，尽管GWAS发现的基因突变可能位于疾病的“边缘”，但识别更多的突变可以让研究人员整合与疾病相关的生物网络，并了解它们之间的相互作用。"我们正在进行越来越多的GWAS研究，我们不仅仅是在做实验."他说，“我们仍然有许多生物学观点伴随着GWAS。”

马里兰州巴尔的摩市约翰·霍普金斯大学的人类遗传学家阿拉文达·查克拉瓦蒂(Aravinda Chakravarti)希望这项研究能挑战他所谓的基因组研究中的“牛仔”态度，即强调收集更多的基因关联，以了解背后更深层的生物学含义。“这是一篇优秀的论文，因为它给了我们动力。作为科学家，我们经常需要它。”(赵茜·Xi)

中国科学新闻(2017-06-20，第二版国际)