从蛇毒到卡托普利—— 揭秘“重磅降压药”的发明故事

卡托普利——对于小伙伴来说，这是一个很难发音的名字。然而，对一些高血压患者来说，这是一个熟悉的名字！

卡托普利的发明无疑是高血压治疗史上的一个“里程碑”。你可能会说你听说过蛇毒的药用价值，但你从未听说过抗高血压药物的发明也与蛇毒有关。

然而，这是真的！从蛇毒到卡托普利的发明，几代科学家倾注了热情和智慧。这是科学探索的“接力赛”，也是技术发明的“英雄聚会”。

复方普利类药物在抗高血压药物中增长最快(网络图)

解读巴西蛇毒的“密码”

说到巴西，人们的第一反应可能是足球，因为巴西是一个世界闻名的“足球王国”。也许我还不知道，巴西还有一个令人敬畏的景点，那就是“巴西蛇岛”。“蛇岛”面积为430平方米，但平均每平方米至少有9条毒蛇，因此巴西*禁止人们未经授权进入“蛇岛”。

在这个“蛇岛”上，南美洲毒蛇的行为非常神秘。它喜欢栖息在灌木丛或潮湿的雨林中，具有体型大、毒液多、危险性大的特点。卡托普利是人类历史上第一种血管紧张素转换酶抑制剂，是在分析了蝮蛇的蛇毒“编码”后发明的。

临床医学研究雷斯克奖(网络图)

卡托普利作为治疗高血压的“重磅炸弹”医学发明，已被广泛用于治疗高血压和一些心脏病。1999年，发明家库斯曼和奥蒂被授予艾伯特·雷斯克临床医学研究奖。雷斯克临床医学研究奖是临床医学的最高奖项，是继诺贝尔生理学或医学奖之后的第二大医学奖项。

看看奖牌下面有多少个“巨人”肩膀。

站在领奖台上的库什曼和奥蒂无疑是攀登医学高峰的胜利者。然而，人类科技发明史上最成功的案例都是一根接一根爬上去的结果。那么，在卡托普利结果的背后，有多少个“巨人”肩膀？

事实上，医学界早已认识到蛇毒的抗高血压作用，并进行了卓有成效的探索。1933年，刚毕业的毛里西奥·罗查·席尔瓦目睹了一名被巴西毒蛇咬伤的病人死亡的全过程。他发现当病人遭受低血压休克时，老师并没有用许多降压药物来提高病人的血压。他的老师也想知道为什么病人的血压不能上升。蛇毒含有未知的神秘物质吗？

世界卫生组织会徽上的“蛇”(网络图)

老师的问题让毛里西奥·罗查·席尔瓦久久不能释怀。蛇毒中有没有可以降低血压的特殊物质？1948年，他成功地从蛇毒中提取了一种具有肽结构的特殊物质，即“缓激肽”。然而，缓激肽制剂在血液中的半衰期很短，几分钟内完全失效，因此没有很大的实用价值。

智利1972年发行的“心脏病防治”邮票(网络地图)

1965年，巴西医生费雷拉从蝮蛇毒的提取物中发现了一种能够增强缓激肽作用的肽物质。他把它命名为缓激肽增强剂。然而，缓激肽增强剂在人体内的存在仍然非常短暂。这项研究似乎离成功只有一步之遥，但费雷拉终止了这项研究。费雷拉转而致力于研究前列腺素在炎症和疼痛中的作用和机制，后来在这一领域取得了一些成就。

下一份工作取决于罗伯特·范恩爵士。罗伯特·范·科恩是医学大师。他先后在伯明翰大学和牛津大学学习，是伦敦皇家外科学院的教授。他因对前列腺素的贡献获得了1982年诺贝尔生理医学奖。罗伯特·文决定在费雷拉带给他的一些蛇毒干提取物的基础上，进一步开发新的抗高血压药物的研究。

然而，谁来承担这项艰巨的任务呢？1967年，罗伯特·范恩说服他的同事巴克进行后续研究。通过将费雷拉的蛇毒提取物与体外制备的血管紧张素转换酶反应，巴克发现蛇毒含有有效的血管紧张素转换酶抑制剂。

罗伯特·范恩，1982年诺贝尔生理学或医学奖得主(网络图)

卡罗林斯卡学院，诺贝尔生理学或医学奖的诞生地(网络图)

(罗伯特·范恩的主要工作地点)

蛇毒虽然能降低血压，但不能直接作用于人体，否则会致命。罗伯特·范恩也是制药公司斯奎布研究所的顾问。Robert van en非常清楚这项研究的商业价值，因此建议Squibb对蛇毒提取物进行深入研究。尽管施贵宝公司对这个研究课题有不同的看法，但两位实验科学家对这个研究课题非常感兴趣。这两位实验科学家是生物化学专家库斯曼和有机化学家奥蒂。

“攀登高峰”需要勇气和智慧

库什曼和奥蒂都是训练有素的药理学家，他们在发明卡托普利的过程中表现出了毅力和非凡的智慧。

他们已经制定了一个全面的科学研究计划，并逐步向前推进。首先，从费雷拉的蛇毒提取物中分离出一种九肽化合物，即含有9个氨基酸的多肽化合物。这种化合物作用时间长，被称为替普利啶。

百时美施贵宝公司(网络图)

1971年，斯奎布投资5万美元合成了1000克二肽。在志愿者身上进行的临床试验已经证明，蒂普利啶确实是人体血管紧张素转换酶的抑制剂。作为第一代血管紧张素转换酶抑制剂，替普利啶不能制成口服制剂使用，这是其临床应用的主要障碍。

卡托普利口服制剂(网络图)

库什曼和奥蒂决心突破这个障碍，从而为他们的临床进步铺平道路。他们通过分子修饰开发了口服生物利用度更高的药物，并命名为卡托普利。他们通过合成获得的卡托普利口服制剂开始应用于临床，标志着世界上第一个血管紧张素转换酶抑制剂口服制剂的诞生。1978年以后，商标为Capoten的卡托普利口服制剂开始在市场上销售。

库什曼和奥蒂获得了1999年的雷斯克临床医学研究奖

(图片资料取自互联网)

库什曼和奥蒂获得了1999年的雷斯克临床医学研究奖，首先是为了表彰他们在发明卡托普利抗高血压药物方面的杰出贡献，其次是为了表彰他们在创造新药开发技术方面的工作。这项技术是基于结构的药物设计，即使现在这种方法仍然非常有效。

创新之路没有尽头

卡托普利抗高血压药物的商业成功并没有限制科学家的进一步创新。为了获得更好的抗高血压药物，默克公司的科学家接过了创新的“接力棒”。

2017年全国高血压日的主题——“了解你的血压”(网络图)

通过结构分析和临床试验，他们最终开发出了依那普利。虽然依那普利是卡托普利的仿制药，但依那普利具有更好的口服生物利用度。此外，依那普利还有另一个优点，那就是它可以延缓药物的作用时间，这样每天一次，就可以达到治疗效果。

马来酸依那普利(网络图)

1981年，默克公司完成了依那普利的临床试验，获得了依那普利的销售资格，商品名为马来酸依那普利。马来酸依那普利作为第二代血管紧张素转换酶抑制剂，于1985年12月24日被美国食品和药物管理局批准。此后，多家制药公司相继跟进抗高血压药物的研发，其中普利类药物也在不断扩大队伍，给心脑血管疾病的治疗带来了好消息。

《中国心血管疾病报告》指出，2013年中国高血压的直接经济负担已经增加到2106.5亿元，抗高血压仍然是关系到全民健康的战略问题。据最新统计，2015年中国抗高血压药物市场规模达到252.39亿元，其中复方普利类药物增速居首位。

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参考:

[1]平图网络。"从敌人到朋友，研究中的动物毒素列表和药物目录."凤凰网络技术，2017年9月14日。

[2]陈庆琪。《基于模仿创新的小分子药物发明》，科学出版社，2012年。