TNF抑制剂：既能提高免疫治疗效果还能降低副作用

左起:伊茨亚尔·奥塔诺、佩德罗·维拉昂多、梅特·阿尔瓦雷斯、Á·阿尔瓦罗蒂耶拉、卢娜·米恩、卡门·奥乔亚·伊格纳西奥·梅莱罗，照片来源:CIMA

2018年诺贝尔生理学或医学奖授予了“分子制动器”——PD-1和CTLA-4。我们知道PD-1和CTLA-4是免疫细胞蛋白(T淋巴细胞)，负责防止这些细胞损伤其他细胞，如癌细胞。这些T细胞表面蛋白发挥“制动”活性，提高免疫系统对肿瘤细胞的攻击性。肿瘤坏死因子能介导炎症反应，杀死或抑制肿瘤细胞，激活免疫系统中的白细胞。

目前，免疫疗法组合尼伐单抗(抗-PD-1)和伊匹马单抗(抗-CTLA-4)对黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌有效。然而，它们通常伴有严重的免疫反应和一些不良事件，因此有必要降低患者的Ipilimumab/Nivolumab推荐剂量。在小鼠实验中，抗PD-1和抗CTLA-4单克隆抗体的组合在可移植肿瘤模型的治疗中是有效的，但是它也加重了自身免疫性结肠炎。西玛和纳瓦拉临床大学的研究人员最近在《自然》杂志上发表了一项研究，表明肿瘤坏死因子抑制剂联合CTLA-4和帕金森-1免疫疗法在小鼠中的临床应用可以改善结肠炎的病程和抗肿瘤效果。

https://doi.org/10.1038/s41586-019-116y

值得注意的是，结肠炎患者的肠道中的肿瘤坏死因子表达在用伊匹马单抗和尼伐单抗治疗后被上调。因此，研究人员建立了Rag/-IL2rG-/-小鼠模型，用于人外周血单个核细胞的过继转移以产生移植物抗宿主病，该病因用Ipilimumab和Nivolumab治疗而进一步加重。当将人结肠癌细胞异种移植到这些小鼠中时，预防性阻断人肿瘤坏死因子可改善移植小鼠的结肠炎和肝炎，并保持对移植肿瘤的免疫治疗控制。本研究结果为肿瘤免疫治疗中联合免疫检查点阻断的疗效和毒性分离提供了临床可行的策略。

Cima高级研究员兼联合主任伊格纳西奥·梅莱罗博士解释道:“在这项研究中，我们发现肿瘤坏死因子的免疫调节功能是可选的，并且在某种程度上对这种联合免疫疗法的抗肿瘤活性有害。”

“我们已经证实，在这些动物模型中，在免疫治疗前预防性阻断肿瘤坏死因子可以避免不良反应并改善对治疗的反应。这使我们能够更好地调整药物的剂量，从而达到更强的抗肿瘤效果。”论文的第一作者、Cima研究员佩德罗·维拉昂多博士补充道。

研究人员计划在临床实践中进行下一步。梅莱罗博士说:“虽然我们在动物模型上取得了如此令人满意的结果，但我们应该保持谨慎。如果我们能在患者身上重复这项研究的结果，那么我们将逆转癌症治疗的模式。”

抗肿瘤坏死因子疗法的新颖性

免疫疗法使越来越多的癌症患者受益，并且研究逐渐倾向于结合各种免疫治疗方法。例如，PD-1与CTLA-4抑制性药物的组合对最具侵袭性的皮肤癌(黑素瘤)、肾癌和肺癌具有显著效果。然而，40%的患者患有严重的副作用，所以这就是为什么预防这些副作用对于本研究中联合免疫治疗的成功如此重要。

此外，肿瘤坏死因子在免疫治疗中的阻断并不是新的，但其在抗帕金森病-1和抗CTLA-4治疗中的预防性应用以前从未尝试过。维拉昂多博士说:“虽然临床证据不足，但研究表明，抑制肿瘤坏死因子对晚期癌症患者具有良好的安全性。我们在实验室的研究结果和以前的临床经验表明，我们需要进行一项临床试验来测试这种联合免疫疗法的安全性和有效性。事实上，我们还在评估一项潜在的临床试验计划，以研究预防性肿瘤坏死因子阻断对治疗人类的奈韦拉单抗(抗帕金森病-1)和伊匹马单抗(抗CTLA病-4)的影响。”