病毒学家陆蒙吉：研发新冠疫苗要向自然学习

疫苗可以成功地刺激人体的免疫反应来清除病毒。那么，我们怎样才能制造出好的疫苗呢？

“生物学非常复杂。最好的方法是遵循自然主义，也就是说，理解康复病人如何清除病毒并模拟这一过程。这是最好的路线。他们的成功经验是我们的指导方向。”中国病毒学家、德国埃森大学医学院病毒研究所教授陆最近在举办的“新型疫苗罐与罐”论坛上说。

在卢看来，目前疫苗的进展只是“长征的第一步”“然而，去那里是不切实际的，(因为)时间相对较短，病人如何清除病毒还不够清楚，基础研究还没有做好，还有很多不确定性。”卢对供认不讳。

根据急性病毒感染的免疫反应机制，在他看来，疫苗最能刺激抗体反应和T细胞免疫反应。多目标疫苗可以刺激不同的免疫反应，这也可以更好地应对病毒变异。

人类和新冠状病毒之间的斗争正在变成一场“持久战”。疫苗被认为是结束这场战斗的最佳“武器”。根据流行病预防创新联盟(CEPI)在《自然评论药物发现》上发表的一篇文章，截至2020年4月8日，新皇冠疫苗开发的全球全景包括115种候选疫苗，其中78种已被确认处于先进状态。

“据估计，有60多家中国企业和学术机构参与了新型皇冠疫苗的研发。”参加论坛的和君咨询公司合伙人陈建国说。

值得期待的是，三种疫苗已经在中国进入临床试验。包括中科院军事医学研究所生物工程研究所陈伟院士团队的腺病毒载体疫苗，这是世界上第一个进入临床研究二期的新型皇冠疫苗品种。此外，中国武汉生物制品研究所和中国科学院武汉病毒研究所联合应用的新型冠状病毒灭活疫苗也已进入一期和二期联合临床试验。北京科兴中卫生物技术有限公司等开发的灭活疫苗也已获准进行临床试验。

临床试验是疫苗上市前不可或缺的关键环节，通常需要三阶段临床试验。卢介绍说，第一阶段是安全性评价，主要是招募一些健康人进行检测，看看有什么不良反应。如果早期的毒理学和安全性更好，这个环节就不会有问题。

(许多疫苗的)临床试验将在第二阶段“死亡”。百分之一或两个成功是好事。”卢表示，第二阶段的试验主要是测试疫苗的有效性，而免疫反应和保护性疫苗应该针对目标人群进行测试。第三阶段将扩大到更多不同的群体，包括老年人、儿童等。(这时就会发现)不同群体的反应非常不同，有些群体可能没有得到完全的保护。“目前(二期和三期临床试验)是最困难的‘穿越草地’阶段。”

卢说，不良反应是判断疫苗是否成功的一个相对重要的指标。"对我们来说，最大的不良反应和最令人担忧的是抗体增强效应."

一般来说，注射疫苗后，人体会产生抗体来抵抗病毒并防止它感染其他细胞。然而，在某些情况下，抗体不能完全杀死病毒。最初的中和抗体不仅不能阻止病毒侵入人体细胞，而且能与Fc受体或补体相互作用，侵入单核细胞、巨噬细胞、粒细胞等。增强病毒在体内的复制，在体内引起严重的病理反应。

“这个过程更严重，它会造成大面积感染，最典型的病例是登革热病毒。因此，疫苗，尤其是那些主要刺激抗体反应的疫苗，必须消除100%的抗体增强反应。”卢对说:

事实上，疫苗研发困难，周期长，失败率高。据了解，截至2018年底，世界上只有77种预防性疫苗被批准用于预防41种疾病。

“制造一种好的疫苗并不容易，其中大部分都要花钱。我们可以看到，在市场上，人们认为疫苗非常重要，但他们不愿意这么做。”卢对说:

卢介绍说，德方在新型皇冠疫苗的研发上采取了科研、研发、公司、管理和国家分工合作的机制:一是科研机构提供疫苗基本信息；专业公司利用他们的技术平台和专业人员来实现科学家提供的目标。然后，由传统疫苗制造公司进行大规模生产。管理机构应当进行专项审批。

“一般来说，疫苗从研究到上市需要10到20年的时间。现在希望他们能在18个月内完成(整个过程)。然而，很难缩短研发过程。监管机构的标准不会降低，时间表也不会缩短。德国的做法是，疫苗生产后，传统的疫苗生产公司直接生产数千万份(生产也需要几个月)，如果失败，国家将支付费用，并交换几个月的经济损失，但其安全性和整体管理的严格程度不会降低。”卢·说:“目前，几家传统公司已经开始了所有的生产线(不同类型的疫苗有不同的生产过程)，只等疫苗出来。”

在国内，陈建国表示，产业化是国内生物医药领域的难题之一。“核心人员和经验都集中在研发和创新上。今后，我们需要考虑如何与大公司形成有效的分工，以加快整个行业的发展，而不是每个人都抱着从零开始的想法。事实上，许多创新企业的(疫苗)项目发展很快，但最终能走多远，尤其是进入第三阶段(临床试验)时，生产系统能否有效跟进是决定性因素。”

目前，全球疫苗研发“赢得了许多胜利，千帆也赢得了许多胜利”。在卢看来，研制和开发新的冠状病毒疫苗是世界上普遍存在的问题。“我认为我们不应该比较，这毫无意义。最终，最好的疫苗必须由我们所有人共同开发，不可能由一个人来制造。”

(本文是根据论坛的现场直播组织的)

参考:

赵伟，袁伟庄，杨毅城，抗体依赖增强效应机制研究进展[C]// 2017新传染病热点研讨会。