科学家发现肿瘤细胞特异性脂质合成代谢机制

4月8日，浙江大学医学转化研究所的吕志民教授及其团队在《自然》在线发表了一篇研究论文，揭示了异常脂质诱导和持续激活肿瘤细胞脂质合成的重要机制。

本研究不仅阐明了肿瘤细胞中异常脂质诱导和脂质合成持续激活的重要机制，而且首次发现糖异酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1 (Pk1)具有蛋白激酶活性，揭示了Pk1以三磷酸鸟苷(GTP)为磷酸盐供体磷酸化蛋白底物，不同于以三磷酸腺苷(三磷酸腺苷)为磷酸盐供体的普通蛋白激酶。同时，本研究还探讨了内质网转运蛋白1是肿瘤细胞协调糖异生减少和脂质合成激活调节的重要分子机制。

这项研究在人类对肿瘤代谢的认识上又向前迈进了一步，为制造高效低毒的肿瘤药物找到了新的出路吕志民说，这项研究不仅为癌症的个体化治疗提供了新的代谢标志物和分子靶点，而且对靶向肿瘤脂质代谢的药物开发具有重要的指导意义。

一系列有序的生物化学反应发生在生物体中以维持生命，统称为新陈代谢。在生物体内，脂质合成与蛋白质和核糖核酸合成一样重要。脂质是细胞膜的一个组成部分，是能量的来源和信号传递的“信使”。

在正常细胞中，脂质合成受负反馈调节。当正常细胞的脂质达到一定水平，不能进入细胞核传达脂质产生的指令时，脂质合成被抑制。

相反，当细胞中的脂质含量较低时，由INSIG1/2锁定的SREBP被释放，使其从内质网转移到高尔基体，然后剪切后转移到细胞核，激活脂质合成相关基因的转录，从而使脂质合成工厂“恢复生产”。因此，INSIG1/2是脂质合成的重要开关，其意义在于避免浪费太多资源，发挥自我保护和自动调节的作用。

然而，这种机制在肿瘤细胞中失败了。脂质合成就像一匹脱缰的马，不断为肿瘤细胞的快速增殖提供物质和能量。

那么，如何消除肿瘤细胞脂质合成和代谢中的负反馈调节呢？

吕志民团队专注于个人电脑K1。糖异生和糖酵解是两种相互抑制的反应。前者合成葡萄糖，而后者将葡萄糖转化为能量。

肿瘤细胞需要抑制糖异生和激活糖酵解来产生足够的能量。浙江大学的研究人员发现，肿瘤细胞“邀请”了最初在细胞质中作为正常糖异生代谢酶发挥功能的胞质蛋白激酶1来完成角色转换并帮助自己。

最后，PCK1突然改变，GTP作为磷酸盐供体磷酸化INSIG1/2，使其与细胞内脂质的结合出现障碍，从而促进SREBP信号通路的激活和肿瘤细胞的脂质合成。

团队研究人员在动物实验和肝癌临床样本分析中发现，PCK1-INSIG1/2-SREBP信号通路不仅促进肝癌的发生和发展，而且与肝癌患者的预后和生存时间密切相关。该小组对肺癌、神经胶质瘤和黑色素瘤的临床样本做了进一步的研究，并获得了相同的结果。

肿瘤中大量的基因突变和独特的微环境常常导致代谢酶原的功能改变，并赋予其新的非经典功能。

继发现糖代谢酶PKM2、PGK1和KHK-A的非代谢酶活性在肿瘤发生中的重要作用后，本研究是吕志民团队发现的第四种具有蛋白激酶活性的代谢酶。

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41586-020-2183-2