是好药总会出彩 一段雪藏十年的抗癌药研发历程

这只是一个新领域的开始，但我不知道它能走多远。

生物化学家戴夫·弗莱(右)和化学家彼得·图古德。资料来源:MARK BIALEK

癌症治疗的进展可能令人沮丧。一种新疗法只能将疾病推迟几周。然而，在最近于美国圣地亚哥举行的一次癌症会议上，加州大学洛杉矶分校肿瘤学家理查德·芬恩报告说，在标准疗法中加入一种叫做帕洛昔布的药物，可以使转移性乳腺癌患者没有新肿瘤的时间增加一倍，从平均10个月增加到20个月。“尽管不断努力，但没有研究显示添加新药后无进展生存期有显著改善。”芬恩说。

然而，这个结论不能消除人们对这种药物或新疗法的疑虑。在第二阶段的实验中，芬恩只招募了165名参与者，所以现在判断服用药物组合的参与者是否比使用标准疗法的参与者有更长的存活时间还为时过早。但是由制药巨头辉瑞公司开发的帕洛奇利布正深深吸引着癌症治疗领域。"人们谈论的数据超出想象，令人印象深刻."旧金山加州大学癌症研究员、药物研发的早期参与者弗兰克·麦考密克说。

帕洛基里卜经历了漫长而曲折的发展道路。帕克-戴维斯的研究人员在1995年开始了这个项目，该制药公司已经不存在了。这种化合物可以阻断驱动细胞循环的关键酶。越来越多的科学证据表明，它在治疗乳腺癌方面有很大的潜力。

然而，辉瑞公司将这种独特的药物搁置了近10年——在辉瑞公司收购帕克-戴维斯公司后，研究人员最终合成了这种化合物。最后，少数外部研究人员证明了它的价值。加州大学洛杉矶分校肿瘤学家丹尼斯·斯拉姆参与了乳腺癌实验，他指出帕洛基里卜“刷新了整个细胞周期”。

“现在看来，这将是该领域一个长期的重大事件。”纪念斯隆凯特琳癌症中心的肿瘤学家克利福德·胡迪斯说。让他兴奋的不仅是帕尔博契利布对患有转移性肿瘤的妇女的帮助，还有乳腺癌早期的药物试验计划，这可能有助于治愈患者。“这是显而易见的。”

目前至少有6种其他肿瘤正在进行帕洛昔布的临床试验。今年6月，在美国临床肿瘤学会(ASCO)的年会上，瑞士诺华公司和美国礼来公司推出的非常相似的药物也显示出优异的早期效果，能够长期缩小和稳定黑色素瘤和肺癌。多伊蒂市希望之城癌症中心的肿瘤学家卢航预测:“这种药物将被广泛使用。我们甚至还没有触及表面。”

停止分裂

帕洛奇利布及其竞争对手的特殊应用在于细胞周期的自然特性。赫赛汀和特罗克尔等靶向癌症疗法阻断了细胞内的生长信号网络。对于单一药物，很难克服多个信号路径和反馈回路。但是细胞周期不是一个网络，而是一条单行道。理论上，阻断任何成分都会阻止癌细胞的疯狂分裂。

在人类细胞周期中有四个不同的阶段:G1、S、G2和M(有丝分裂)。20世纪70年代和80年代，在三种不同生物体中进行的实验揭示了这一循环的主要分子组成，并为利兰·哈特韦尔、蒂姆·亨特和保罗·纳斯赢得了2001年诺贝尔生理医学奖。细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)结合在一起，可以驱动周期的每一步。1995年，科学家们提出了强有力的间接证据，证明细胞周期蛋白D和CDK4或CDK6通常驱动不受控制的细胞分裂和癌症生长。

“即使在那时，很明显，在大多数癌症中，途径的不同组成部分已经改变或突变。”麦考密克说。这使得CDK4/6系统成为抑制剂的主要目标。1995年，这项研究开始于帕克·戴维斯的实验室。研究人员使用CDK4和实验室制备的其他细胞周期蛋白来开发抑制剂，尤其是针对CDK4的抑制剂。

前帕克-戴维斯生物化学家戴夫·弗莱指出，由于CDK家族的一些成员几乎是相同的，“很难创造出真正选择性的抑制剂”。弗莱和化学家彼得·图古德共同主持了这个项目。"许多制药公司失败了，并接受广谱CDK抑制剂作为他们的先导化合物."然而，经过六年的研究，他们在一些更灵敏的仪器的帮助下去除了非特异性化合物。

2001年，他们合成了帕洛奇利布(PD-0332991)。在此之前，其他公司开发的一些劣质CDK抑制剂已经开始临床试验，但效果有限。因为它们攻击多个CDK目标，它们也损害正常细胞。斯拉蒙提到:“它们有很多毒性。”这使得人们很难控制关闭肿瘤细胞循环所需的剂量。人们很快发现细胞周期中存在固有的冗余，这导致许多人考虑单一化合物是否能阻止肿瘤生长。最后，大多数针对细胞循环的抗癌努力在减缓后停止了。“我认为人们已经失去了热情。”斯拉蒙说。

遇到雪

PD-0332991开始被时间淹没。弗莱提到，辉瑞也不认为该化合物会有未来，充其量它将蹒跚前进。"我们制造了一种新的神奇药物。"弗莱满怀自豪和沮丧，他说:“这是唯一的同类化合物。”

一次合并葬送了PD-0332991的未来。2003年，辉瑞公司收购了制药巨头法玛西亚公司(Pharmacia)，该公司用多种癌症药物填满了辉瑞公司的装配线，所有这些药物都在争夺有限的临床研究资源。2003年，辉瑞关闭了在安阿伯市的癌症研究，这使得没有更多的科学家或管理者考虑为PD-0332991而战。图古德说:“这里所有的化合物都需要支持者。”

2004年，辉瑞公司最终开始进行第一阶段人体试验，以确定安全剂量。然而，药物开发商计划一年后开始第二阶段试验，但辉瑞公司没有跟进。在一份声明中，该公司提到，在第一阶段的试验中，它没有显示出太多的抗癌效果。但是弗莱和图古德说这个判断是不恰当的。

图古德说，所有的参与者都有实体瘤，很难获得令人兴奋的数据。弗莱指出，辉瑞公司应该追踪患者肿瘤的生物标志物，以确定帕洛奇利布是否产生了预期的效果。此外，他提到应该监测CDK4系统的变化，然后用它来预测谁将从药物中受益。

然而，第二阶段试验直到2009年才正式开始，也就是第一阶段试验后的五年。在那之前，遗传证据显示一些乳腺癌完全依赖于CDK4。波士顿达纳法贝尔癌症中心的遗传学家皮奥特·西辛斯基报告说，缺乏细胞周期蛋白D1(CDK4伴侣)的小鼠不会发展成由Ras或Her2癌基因驱动的乳腺癌。"不幸的是，制药公司忽视了这项研究."西班牙国家癌症研究中心的肿瘤学家Mariano Barbacid说。

恢复

最后，公司外的研究人员“复活”了PD-0332991。2004年底，威尔康奈尔医学院的分子生物学家塞琳娜·陈-江从辉瑞公司获得了PD-0332991，作为研究正常免疫细胞循环的工具。在确信这种药物有治疗血癌的潜力后，她建议辉瑞公司从2007年开始对17名套细胞淋巴瘤患者进行一期临床试验。结果显示，1/5的患者有明显的肿瘤缩小。虽然这不是一个令人惊讶的结论，但图古德说:“她的支持对于确保项目能够继续非常重要。”

2007年5月，Slamon在乳腺癌肿瘤细胞中使用了PD-0332991。斯拉姆希望这种抑制剂对“三阴性”肿瘤细胞有效，并具有极快的增殖速度，但令他惊讶的是，雌激素受体阳性细胞系是最敏感的。超过60%的乳腺癌雌激素受体阳性。

之后，斯拉姆和芬恩测试了PD-0332991和来曲唑(标准雌激素受体拮抗剂)的联合作用。12名雌激素受体阳性转移性乳腺癌患者中，有3名患者肿瘤缩小至少30%。“这给了我们鼓励。”斯拉蒙说。

此时，辉瑞也变得异常兴奋。2009年12月，它资助了第二阶段试验，该试验覆盖了加州大学洛杉矶分校和其他国际医疗中心。在得出该药物可以改善总体存活时间的结论后，辉瑞公司宣布，它已向美国食品和药物管理局申请批准帕洛昔布治疗雌激素受体阳性的转移性乳腺癌。仅基于第二阶段试验的结论，该机构将其视为“突破性疗法”，并给予其优先评估权。

但是比利时朱尔斯·博尔代斯研究所的乳腺癌研究员胡迪斯和马蒂娜·皮卡特说，为了理解帕洛基里布的真正价值，一个更大的三期临床试验是必要的。两项乳腺癌三期试验已经完成了患者登记，其他项目也在进行中。

无论如何，多亏了这种药物，细胞循环再次成为癌症研究的热门话题。“这只是一个新领域的开始，但我不知道它能走多远。”麦考密克说。(张张)

中国科学新闻(2014-09-02第三版国际版)

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