生物科普 瑞德西韦为什么能抵抗新型冠状病毒？

今天早上我醒得很早，打开微信，发现我的朋友圈里有人把美国抗病毒药物伦德西维尔翻译成了“人民的希望”。翻译似乎已经从北京*医院看到了好消息，这种药在治疗由新型冠状病毒引起的肺炎方面确实有神奇的效果。据说参加临床试验的270名患者的肺功能正在恢复，96%的肺功能在服药后17小时内恢复！如果药物的效果真的如此，那么上帝保佑中国！那么，这种药物的机制是什么？现在我想从生物化学的角度给你们一些关于科普的知识。

众所周知，从武汉流出的肺炎不是由细菌(如肺炎球菌)引起的，而是到2019年由一种新的冠状病毒——COV病毒——引起的，它是曾经引起非典的非典病毒的近亲。老实说，这么多年来一直没有很好的方法来对付病毒引起的疾病，因为它寄生在我们的身体里，各种“盗用”或“劫持”宿主细胞的分子机器为它服务。你不能保证设计的药物不会影响我们自己的细胞。与治疗细菌引起的疾病不同，我们有各种各样的抗生素，抗生素的作用是高度选择性的——它们只影响像细菌一样的原核细胞，而不影响像我们人类一样的真核细胞。目前，预防和治疗由病毒引起的疾病最有效的方法是疫苗，如人乳头瘤病毒疫苗和乙型肝炎疫苗，它们可以预防宫颈癌，非常有效。其次，病毒编码的酶的高度特异性抑制剂是根据其三维结构设计的。因为这些抑制剂可以特异性地抑制病毒生命周期中关键步骤的反应，所以它们完全有可能被用作药物。在病毒编码的各种酶中，催化病毒核酸复制的酶显然是最佳目标。因此，今天用于治疗由各种病毒引起的疾病的药物主要是根据其核酸被病毒催化的DNA聚合酶或RNA聚合酶设计的核苷或脱氧核苷类似物(核苷酸类似物很少使用，因为它们带负电荷并且不容易进入细胞)。这些核二醇或脱氧核苷类似物进入细胞，并可通过利用细胞核乙醇酸合成的补救途径转化为核二醇或脱氧核苷三磷酸类似物。转化的核苷或脱氧核苷三磷酸类似物不会直接抑制催化病毒核酸复制的酶活性，但仍将被使用并添加到正在延伸的核酸分子的3’末端。然而，一旦添加了这些核苷或脱氧核苷酸类似物，病毒核酸的合成将提前完成，这相当于允许病毒核酸的复制中途停止！当然，它也能阻止病毒在宿主细胞中的繁殖。然而，这种药物最麻烦的问题是我们细胞自身的DNA聚合酶或RNA聚合酶也可能使用它们，这将影响我们自身的DNA复制或转录。因此，在设计这类药物时，必须确保它们与催化病毒核酸复制的酶具有较高的亲和力(较低的米氏常数Km)。

叠氮脱氧胸苷(左)和脱氧胸苷(右)

这里我可以举两个例子。一种是叠氮脱氧胸苷(AZT)，多年来一直用于治疗艾滋病。它是为艾滋病毒开发的。通过细胞内核苷酸合成的补救途径从脱氧胸苷类似物转化而来的叠氮脱氧胸苷三磷酸(AZTTP)对艾滋病毒逆转录酶具有较高的亲和力。请注意，叠氮基团叠加在脱氧核糖的3’-羟基上，相当于3’-羟基。因此，如果有机会遇到艾滋病毒逆转录酶，它肯定会被优先利用并参与被逆转录的DNA的3’-末端。然而，由于没有3’-羟基，下列核苷酸不能与其形成3’，5’-磷酸二酯键，导致末端终止。这样，艾滋病病毒的逆转录过程在一开始就被阻断了。另一个例子是用于治疗由单纯疱疹病毒引起的疱疹的药物Asilo。它是脱氧鸟苷的类似物，设计用于催化单纯疱疹病毒DNA复制的DNA聚合酶。它的结构中也没有3’-羟基，因此在细胞中转化为相应的脱氧鸟苷三磷酸类似物后，它被单纯疱疹病毒DNA聚合酶利用，并参与复制单纯疱疹病毒DNA的3’-末端，导致末端的终止。

脱氧鸟苷(左)和阿西洛韦(右)

两个例子完成后，我们应该理解核苷类似物可以用于治疗病毒引起的疾病的基本原理。里奇韦是什么类似物？从图中可以看出，它是腺苷酸类似物，即1’-氰基取代的腺苷类似物的氨基磷酸酯。该前药最初由美国制药巨头Gilead设计，用于治疗埃博拉病毒引起的疾病，但临床试验结果不佳，低于另一种核苷类似物利巴韦林(favipiravir)。我不明白为什么我不直接在这里给它核苷的形式。显而易见，当拉地昔洛韦进入细胞时，它也将被转化为拉地昔洛韦三磷酸(雷地昔洛韦-TP)，然后被病毒的核糖核酸聚合酶利用，并被添加到核糖核酸的3’-末端。它对人核糖核酸聚合酶ⅱ和线粒体核糖核酸聚合酶的亲和力低，因此对人细胞自身的核糖核酸合成影响很小。然而，对其结构的仔细观察表明，它保留了3’-羟基，这意味着它在参与核糖核酸的3’-末端后不能立即导致末端终止。然而，一些研究发现，在参与后，它可以在离它5个核苷酸的位置经历末端终止。这种延迟末端终止的具体机制尚不清楚，但有一个假设:它能在参与核糖核酸分子后改变核糖核酸主链的结构，并最终让后来产生的3’-末端离开酶的活性中心。现在临床试验发现，它能很好地治疗由新型冠状病毒引起的肺炎。我认为它一定碰巧与这种冠状病毒的核糖核酸聚合酶有较高的亲和力和特异性，所以它能很好地参与病毒复制的核糖核酸的3’-末端，但它的作用方式是终止滞后末端，这使得冠状病毒用于校对的核酸外切酶不可能去除它，从而保持它的功能。

红昔洛韦和三磷酸红昔洛韦

最后，我真诚地希望这种神奇的药物能够迅速推广，并为感染新型冠状病毒的人们服务。文章转载于:我爱生化公共号码