奇葩华法林——做过鼠药，救过总统命, 还有抗癌效应

说起来，华法林很有异国情调！业内人士都知道它是预防和治疗心肌梗塞和脑梗塞的常用药物。但是，你知道吗？1954年之前，华法林仍然是一种“王牌”杀鼠剂。

更令人惊讶的是，一个老鼠杀手怎么能拯救总统的生命？现在它已经成为另一代著名的药物。这可能吗？

华法林发明者林克(网络图)

饲料，可怕的牧场灾难

20世纪初，加拿大和美国北部的许多牧场出现了一种奇怪的现象。好的牛羊只要受一点点伤就会大量出血。例如，阉割或切除角，在过去，这些都是非常正常的小手术，也会因无法控制的出血而杀死牛和羊...多么可怕的现象！

为了找到牛羊不能止血的原因，牧场主和畜牧兽医没有给予太多的考虑。然而，令他们非常惊讶的是，“这些牛和羊根本没有细菌感染的症状。他们怎么会流血更多呢？”

美国牧场(网络地图)

顺便说一句，让我们看看是否有任何可疑的饲料。牧场技术员开始调查牧场。在加拿大和美国北部的许多牧场里，有一种叫做草木樨的草。这是一种从欧洲进口的豆科牧草，不仅能提高土壤肥力，而且是一种优良的牧草。

这项调查涉及一位名叫斯科菲尔德的加拿大兽医病理学家。他想，“草还是以前的草，为什么突然出了点问题？草发霉了吗？”

为了证明他的想法，斯科菲尔德用兔子作为实验对象，分别喂新鲜和发霉的草。结果饲喂新鲜饲草的家兔情况良好，而饲喂霉变饲草的家兔出现异常出血。

“哦，我明白了！”虽然草遇到了麻烦，但问题是“发霉”。

面对危险，林克被命令逮捕“真正的凶手”

1933年，一位名叫卡尔森的牧场主也给美国威斯康星大学生物化学系送去了冬天的干草料、一头死牛和一桶未治愈的牛血，要求他们拯救自己的牛羊。美国威斯康星大学是一所历史悠久的大学，也是美国著名的研究型大学之一。

威斯康星大学(网络地图)

这时，一位名叫卡尔·保罗·林克的科学家正在威斯康星大学进行植物医学研究，因此他接受了寻找疑似牧场案件“罪魁祸首”的任务。化学副教授林克愿意帮助卡尔森度过难关。

豆科草料草木樨(文献2)

林克很快进入工作状态，并在斯科菲尔德前期工作的基础上进行了深入细致的研究。最后，他发现了草发霉的原因。原来，当地气候潮湿，而冬天储存的饲料容易发霉。牧民们不愿意扔掉发霉的草，所以牲畜因吃了发霉的草而失血过多而死。因此，他建议牧场主不要让牛羊再吃发霉的草。

在威斯康星大学校友基金会的资助下，林克和博士生斯塔凡等人开始寻找能够防止发霉牧草凝血的“元凶”。1940年，林克终于找到了“真正的杀手”，他可以防止这些发霉的草药凝结成血。

原来，草木樨含有一种叫做香豆素的物质，这种单体的香豆素分子并不能阻止牛羊的血液凝固。然而，一旦草木樨发霉，单体香豆素将在真菌的作用下进一步转化为双香豆素。正是这种双香豆素物质产生抗凝血作用。

“真正的凶手”被逮捕并伪装成“老鼠杀手”

林克终于找到了“真正的杀手”，拯救了美国和加拿大的畜牧业。林克，是时候收工了吗？

七年的研究和探索仅仅是为了一个真理吗？提取的“真正的罪犯”能有什么用？林克反复思考过这样一个问题。在接下来的几年里，林克等人相继合成了多种双香豆素化合物。结果表明，它们都有抗凝作用，但抗凝作用不同。

“顺便说一句，用双香豆素作为‘杀鼠剂’并不太好。”林克在假期中没有忘记为双香豆素寻找出路。每个人都称之为被打的老鼠不仅与其他人争夺食物，还传播流行病。据报道，一只成年老鼠一天要吃掉大约它体重的五分之一，所以老鼠每年浪费的食物量绝对不是一个小数字。

老鼠糟蹋食物，传播流行病(网络图)

在长期的人鼠战争中，人类最重要的灭鼠方法是“灭鼠剂”。然而，动物老鼠的本性是可疑的。一旦发现同类中的一只吃了某种食物而死亡，其他老鼠就会对这种食物保持警惕。这样，“杀鼠剂”的筛选也很重要。

林克发现，双香豆素具有缓慢作用的特点，使用双香豆素作为“灭鼠剂”不会引起老鼠的怀疑。因为老鼠在吃了含有双香豆素的食物后不会有任何毒性反应，并且不会在一两天后死于自发性出血。这样，同样的死亡不会与一两天前的食物和老鼠的智商联系在一起。

目标已经确定，林克更加坚持不懈地追求“杀鼠剂”的卓越。因为它是一种“杀鼠剂”，所以应该使它更有毒。林克以这种方式进行他的研究工作。他过滤了多年来合成的所有双香豆素化合物，并反复研究了相关的实验数据。

实验室研究人员(网络图)

1948年，经过3年的筛选和必要的分子修饰，林克诞生了一种理想的新“杀鼠剂”。这种“杀鼠剂”是基于天然的双香豆素，并使用最有毒的衍生物之一。“杀鼠剂”被命名为华法林，中文翻译为华法林，另一个名字是“杀鼠剂”。

华法林的分子结构(网络图)

之所以这样命名，是因为该项目是由威斯康星大学校友研究基金会资助的，所以“灭鼠剂”是以上述资助单位的四个单词的第一个字母华尔夫加上香豆素的词缀命名的。

事故，从“灭鼠剂”到“抗凝血剂”的转变

从“灭鼠剂”到“抗凝血剂”，这无疑是一个颠覆性的飞跃。杀死老鼠的毒药怎么能用来治疗疾病呢？1951年，一场事故导致了这一飞跃。

今年，一名在爱情中受挫并试图自杀的美国士兵加倍服用“杀鼠剂”试图逃跑。这是华法林，美国的王牌“杀鼠剂”，对人体一定有剧毒。

然而，美国士兵非常幸运。被送往医院后，这名美国士兵在接受维生素K治疗后完全康复。正是这个事故让人们重新考虑华法林的价值。

林克心想，原来老鼠对一定范围内的人来说是安全的。华法林可以用作抗血栓药物吗？在临床实践中，确实需要抗凝血物质来处理血栓形成。

因此，科学家开始研究和开发抗凝血药物。从“杀鼠剂”到“抗凝血剂”，这不仅是观念上的突破，还需要解决剂量等问题。

1954年，美国食品和药物管理局正式批准华法林作为人类使用的药物。从那以后，人类抗凝药物的历史翻开了新的一页。

总统测试了药物，消除了对华法林的不良情绪。

人们常说“英雄不问他们从哪里来”。为什么好的医学应该谈论“它们来自哪里”？然而，毕竟，华法林的“戏剧性”转变仍然有些不可接受。

1955年，美国总统艾森豪威尔突发心肌梗塞，医生给了总统华法林，这使总统变成了一个安全的人。

美国总统艾森豪威尔(照片来源:新*际)

总统在药物测试中的角色实际上相当于为华法林做一个形象广告。总统敢于使用华法林。我们担心什么？此后，华法林逐渐进入平民人口，从而挽救了无数生命。

华法林是香豆素类抗凝剂之一，别名苄基丙酮香豆素钠，在体内具有抗维生素K的作用。维生素K的还原形式可以促进肝脏合成凝血因子，而双香豆素可以阻断还原维生素K的形成，影响凝血因子的合成，进而发挥抗凝血作用。

华法林是一类抗凝药物(网络图)

根据这一机制，华法林可用于防止血管中的异常血栓形成，从而避免诸如脑栓塞等疾病的发生。

抗癌效果增加了华法林的另一个特性

最近，挪威卑尔根大学的一项研究表明，华法林与降低50岁以上人群的癌症发病率显著相关。华法林可能具有广泛的抗癌潜力。

华法林可能具有广泛的抗癌潜力(网络图)

据报道，在92942名服用华法林的人群中，与未服用华法林的人群相比，华法林可以降低16%的癌症风险。这无疑是令人兴奋的消息。

值得注意的是，华法林作为一种方便的口服抗凝剂，应严格掌握适应症。不同的病人对这种产品有不同的反应。剂量必须因人而异。

华法林很容易受到其他药物和食物的影响，尤其是过量会导致出血，甚至危及生命。

华法林治疗就像走钢丝(网络图)

因此，对于适合华法林治疗的患者，应在医生的指导下使用。

人物传记:

卡尔·保罗·林克(1901978)，美国著名的生物化学家和教育家，因发明华法林而闻名于世。1946年，林克因对华法林研究的贡献被选为美国国家科学院的成员。由于他对抗凝血药物的研究和开发的贡献，林克获得了1955年的拉斯克基础医学奖和1960年的拉斯克临床医学奖。(文件2)

参考:

[1]生物探索植物群。华法林的新用途:或将癌症风险降低16%。Sina.com，2017年11月9日。

[2]刘刚。上帝啊。这种抗凝血剂曾经是一种“消耗药”，现在被发现能够抗癌。科学网，2017年11月15日。

[3]李晓燕和其他编辑。《抗凝与溶栓》，[M，科技文献出版社，2011年版