我们一直想攻克癌症，但癌细胞也在偷偷“进化”

有个笑话说，想征服癌症的研究人员从未杀死过天文数字的癌细胞。这些癌细胞以其他方式“生活”在实验室中，作为科学研究的第一手材料，为癌症生物学和转化医学的发展做出了巨大贡献。

科学家们早就认识到癌细胞系不能完全模拟人体内的肿瘤，但它们仍然具有代表性且足够稳定，能够提供关于癌症发展和药物反应的准确反馈。事实上，各种药物和疗法走向临床实践的第一瞬间就是踩在癌细胞系的尸体上。

然而，实验室中的癌细胞系并不像科学家认为的那样稳定。他们也一直在“进化”，甚至他们对药物的反应也会发生很大变化。

本周的《自然》杂志公布了布罗德研究所的最新研究结果。研究人员比较了两个数据库中106个癌细胞系的外显子测序数据，发现同一细胞系之间的基因序列甚至有五分之一的差异！在对单个乳腺癌细胞系的27个细胞系进行进一步分析后，研究人员发现遗传多样性水平也很高。测试的321种抗癌化合物中有75%能在特定的细胞系上产生抗癌活性，但它们在其他细胞系上完全无效！

这也可以解释为什么一些实验明显使用相同的癌细胞系，但得到不同的结果。科学家必须小心，这意味着培养皿中的细胞可能根本不代表被研究的癌症物种！

理论上，细胞在实验室中的传代没有环境施加的选择压力，并且遗传上相对稳定，因此根据这一原理，用癌细胞系进行的实验结果可以重复。然而，事实上，情况恰恰相反。特别是在备受关注的药物研究中，药物的敏感性和耐药性往往导致不一致的结果。

研究人员研究了单个细胞系。他们选择了癌症研究中常用的雌激素受体阳性乳腺癌细胞系MCF7，涉及27种不同的细胞系，其中19种没有受到任何药物或基因工程的影响，7种细胞系含有报道基因，1种已经移植到小鼠体内并接受抗雌激素治疗。

在这27个细胞系中，研究人员发现数百个基因的拷贝数发生了变化，283个基因增加，405个基因减少。其中，只有13%的拷贝数增加的基因和21%的拷贝数减少的基因存在于所有细胞系中。然而，只有一个细胞系具有拷贝数变异基因，唯一的拷贝数变异基因分别为7%和13%。

这些受影响的基因包括PTEN、TP53、EGFR、PIK3CA、MAP2K4和其他常见的乳腺癌突变基因。以PTEN为例，17个细胞系有PTEN缺失突变。还有表达雌激素受体的基因ESR1，12个细胞系增加了拷贝，6个细胞系丢失了拷贝——这与雌激素受体的表达水平密切相关，而MCF7是一个以雌激素受体阳性为特征的癌细胞系！

其他突变类型的数据相似。在95个单点突变中，只有35%存在于所有细胞系中，29%只存在于一个细胞系中。

每个细胞系的拷贝数变化

与突变情况一致，27个细胞系之间的基因表达水平也有很大差异。成对比较细胞系，在最坏的情况下，1574个基因表达水平的差异超过2倍(中位数为654)。

研究人员还验证了普通肺癌细胞系A549的23个细胞系和其他11个癌细胞系。从单点突变到结构变异，存在着高度的差异。

每个细胞系中的单点突变

基因水平发生了如此巨大的变化，细胞功能也受到了影响。不同细胞系的传代时间、细胞大小和形状非常不同，对药物的反应也相差很远。

研究人员在27个MCF7细胞系中测试了321种具有抗癌活性的化合物，55种化合物在至少一个细胞系中显示出强抗癌活性，并且抑制癌细胞生长超过50%，但是其中48种(87%)在至少一个细胞系中基本上是无效的！

如果进一步收紧标准，42种化合物在至少两种细胞系中具有强抗癌活性，但33种化合物(79%)在超过两种细胞系中没有作用。

此外，这种变化不仅见于癌细胞，也见于正常细胞系，而且突变水平并不比癌细胞差。

那么这些突变是从哪里来的？

研究人员在不同的条件下培养细胞系，发现只有不同的培养基条件才足以影响细胞的基因形态。像物种的进化一样，培养环境也可以对细胞系进行“自然选择”，使一些细胞具有更多的生存优势，并在“进化”中起带头作用。此外，即使从细胞系中分离出单个癌细胞并进行培养，子代细胞也可以获得新的突变。

这项研究可以说与该小组的另一项研究是一致的。去年，他们发表在《自然遗传学》上的论文显示

这对科学家来说不是好消息，但也不是那么坏的消息。癌细胞系仍然是实验室中不可或缺的研究工具，但是研究人员可能需要更密切地关注由高可变性引起的功能变化。

然而，从另一个角度来看，挑战将成为机遇。利用癌细胞的自我“进化”，科学家可以在具有相同遗传背景的两个细胞系上测试相同的化合物，利用细胞特征分析作用机制，并研究各种进化压力与癌症发展之间的关系。

记者托德·戈卢说:“这并不意味着癌细胞系和基于培养基的生物模型不够好。相反，我们应该了解这一模式的特点和局限性，在了解未知的基础上继续探索，决不放弃它。”

为此，研究人员还开发了一个在线工具细胞过滤器，可以提供CCLE细胞系和细胞系样本之间的遗传数据比较。

这使得奇点蛋糕想到了基于遗传数据的“精确医学”。似乎是时候进行“精确研究”了。