科学家看好促炎症消退分子应用前景

人们开始意识到这些化合物的潜力，我想说潜力是巨大的。

资料来源:v . ALTONIAN/SCIENCE

在查尔斯·塞汉1990年的亚洲之旅中，医生们从未发现到底是什么刺穿了他的内脏。它可能是米饭中的一粒米，也可能是海鲜菜肴中的一个贝壳碎片。不管是什么原因，当塞汉飞回波士顿时，他非常痛苦。"我几乎站不起来。"塞汉回忆道。他把自己的疼痛归因于脱水和严重的时差反应，“因为我没有发烧。”

Serhan是哈佛医学院的生物化学家和实验病理学家。在妻子劝他去医院后，医生在塞汉的腹部发现了一个葡萄柚大小的脓肿。显然，肠道细菌已经沿着穿刺痕迹进入了他的腹腔。这时，人体的天然前线防御反应——一系列免疫细胞和分子，俗称炎症反应，不仅不起作用，反而使病情恶化。刺伤处形成的脓块、白细胞和细菌都会攻击，同时炎症反应开始扩散，导致危及生命的腹膜炎。塞汉被直接从ct扫描仪带到了手术室。

抗炎分子的潜力巨大。

此前，塞汉一直在研究与炎症反应相关的分子。然而，塞汉说，他要感谢这一创伤性事件。尽管他最终接受了三次手术，但这让他直觉地感觉到控制炎症是多么重要。与此同时，这促使他更深入地探索身体如何“管理”这个强大的过程。

塞汉和其他科学家发现，与他们的预期相反，人们的身体“部署”了一种精心设计的机制，来关闭或淡化伤口和感染引起的自然炎症反应。这个精心设计的“设计者”是一系列促进炎症消退的分子，包括20多种脂质、蛋白质、激素和其他能减少引起炎症的细胞和分子的化合物。

然而，抗炎分子的作用可能超出抑制炎症的范围。在动物实验中，它们可以促进受损组织的修复。一些证据表明，在流感等传染病的恢复过程中，它也是必不可少的。研究人员发现了一些线索，这些分子停止信号至少与一些涉及长期炎症反应的常见慢性疾病有关，包括哮喘、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。

辨别这些停止信号是用它们治疗疾病的第一步。"人们开始意识到这些化合物的潜力。"马萨诸塞州剑桥福塞斯研究所研究牙周炎的牙医托马斯·范·代克说，“我想说潜力是巨大的。”

对某些分子来说，这种潜力很快就会成为现实。促炎回归化合物的合成版本在对抗眼部炎症中显示出广阔的应用前景。范·代克和他的同事正计划开始一项关于牙龈炎患者中其他促炎症消退分子的安全性研究。

其他研究人员预计，这些分子最终可以用来对抗从癌症到糖尿病的所有疾病。"我们将用促进炎症消退的药物来治疗许多慢性病."爱尔兰都柏林大学的分子细胞生物学家凯瑟琳·戈德森预测。

英国伦敦大学玛丽皇后学院的药理学家毛罗·佩雷蒂说，这些药物比现有的抗炎药物更安全，因为它们激活人体的自然通道来抑制炎症反应。"基于促进炎症消退的药物将是更好的选择."

分子猎人

导致塞汉重新思考炎症反应的研究始于他与瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的生物化学家本特·萨穆埃尔松的博士后研究。萨缪尔森和其他人分享了1982年诺贝尔生理医学奖，因为他发现细胞如何产生一系列引发炎症和其他生理反应的分子。为了寻找其他信号脂质，Serhan和他的同事在1984年从白细胞中分离出一种以前未发现的分子。他们称之为脂氧素。

在实验室研究中，其他更熟悉的脂质信号刺激炎症。然而，Serhan在1987年搬到哈佛大学后，在进一步的实验中发现脂肪氧合酶可以抑制炎症。1992年，在另一项令人惊奇的研究中，他和他的同事发现阿司匹林可以触发细胞产生脂肪氧合酶。这也解释了为什么这种药物有一定的抗炎作用，这是众所周知的。

随着更多关于脂肪氧合酶“做了什么”以及它如何与促炎分子相互作用的数据出现，Serhan和他的同事意识到脂肪氧合酶只是关闭炎症反应的更大机制的一部分。后来，他们开始寻找具有相同效果的其他化学物质。"你也可以说我们是分子猎人."塞汉说。

20世纪90年代末，塞汉的团队开始使用不同的“陷阱”来捕捉脂质信号。他们在老鼠背部的皮肤上注射气泡，然后注射促进炎症反应的细菌或分子。气泡中形成的小脓液滴充满了脂质。基于它们的质量和电荷，研究人员通过液相色谱-串联质谱对它们进行了分类和确认。

在过去的十年里，塞汉实验室已经收获了另外三组促进炎症和退化的脂质。其他团队扩大了终止炎症反应的分子名单。塞汉、佩雷蒂和其他科学家的研究揭示了这些分子的一些作用机制。与此同时，他们还促进了另一项重要任务的解决，即修复由炎症引起的组织损伤。

然而，一些研究人员不像塞汉和其他人那样相信这些炎症停止信号的巨大潜力。这些化合物在体内的浓度如此之低，以至于宾夕法尼亚大学的脂质生物学家加勒特·菲茨杰拉德不能确信它们会产生太大的影响。“我不是说它们在消炎过程中不重要，但证据并不完整。”菲茨杰拉德说。然而，他也承认这并不意味着这些化合物不会产生治疗效果。在更高的浓度下，这些分子或由它们制成的药物可能会产生有益的效果。

临床实验成为关键

目前，研究人员正在临床上测试这些分子的应用前景。现有抗炎药物的局限性提供了强大的推动力。有些药物，包括皮质类固醇和治疗类风湿性关节炎的抗体，如果长期使用，会抑制整个免疫系统，使患者易受感染，甚至癌症。相反，促炎分子不会降低免疫系统抵抗感染和癌症的能力。

旧金山加利福尼亚大学的Michael Conte、Serhan及其同事目前正在研发支架或其他装置，可以将促炎性消退分子输送到发炎的动脉中。"我们希望血管成形术像被蚊子叮咬一样简单."孔蒂说。根据他的预测，该小组将在大约两年后在人体上测试这些设备。

这些分子的其他潜在用途甚至更为深远。例如，2013年，中国研究人员报告称，一种含有脂肪氧合酶的面霜可以缓解婴儿常见的炎症性皮肤病——湿疹。一种回归激素化合物在治疗干眼症方面显示出一定的疗效。

范·代克和他的同事计划今年早些时候开始他们的临床试验。他们将允许患有牙龈炎的中年志愿者服用脂氧素及其衍生物，就像使用漱口水一样。牙龈炎不会直接导致牙齿脱落，但会导致牙周炎。在动物实验研究中，促炎症消退分子没有产生副作用。范·代克希望在人体上使用它们也是安全的。这些分子刺激细胞只在炎症发生时产生的受体，所以“如果你没有炎症，它们就不起作用。”

促炎症消退分子很难合成，甚至对于临床实验来说，也很难有足够的量。然而，加州大学伯克利分校的卡斯滕·格罗纳特预测，如果最初的实验显示出良好的前景，该行业将很快克服这些障碍。"只要从实验室到临床成功，这个领域将会得到极大的发展."(燕杰)

中国科学新闻(2015-007第三版国际版)