辟谣科普：治愈率75%的广谱抗癌药物真的是神药

最近，医药界出了一个大新闻：美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新型的抗癌药物，Vitrakvi（Larotrectinib）。有媒体报道称，这种新药不但广谱，可以治疗肺癌、甲状腺癌、胰腺癌等17种不同的癌症，而且高效，治愈率则达到75%。

图相关报道（图片来源：微信）

其实，医药界经常出现“爆炸性”新闻，滴血验癌啦、艾滋病疫苗啦，诸如此类。有些成为了病人救星，有些则渐渐淡出人们的视野再无下文，甚至出现“反转”，被斥为骗局。之所以命运不同，关键在于原理，即它是如何生效的，符不符合疾病规律。

在Vitrakvi的官方网站上，可以找到药物介绍，其中提到四个大写字母——“NTRK”。

Vitrakvi的介绍（图片来源：vitrakvi-us.com）

在美国国立癌症研究所（NCI）的网站上，也检索到Vitrakvi的信息。注意看，上面反复出现三个字母——“Trk”。

Vitrakvi的介绍（图片来源：NCI）

那么，NTRK是什么呢，Trk又是什么呢？

NTRK就是所谓的原癌基因之一，[1]每个人生下来就有。这种基因，一种有三种亚型，NTRK1、NTRK2、NTRK3，正常情况下，它们会编码正常的Trk蛋白，而正常的Trk蛋白主要分布在神经系统内，对神经系统的发育有着重要作用。

NTRK1基因（图片来源：nih.gov）

打个比方的话，我们可以把神经细胞看成一座核电站，NTRK是操作核电站的员工，Trk是操作面板。按下一个按钮，便可以激活相应的控制电路，每一条电路，又会激活对应的设备、调控核电站的运作。也就是说，健康人体内，Trk扮演着控制核心的角色，通过激活特定的信号通路，调控细胞的增殖、分化、代谢、凋亡。

Trk调控细胞示意图[2]

正因为Trk如此重要，所以正常情况下NTRK总是小心翼翼的，不该操作的时候不操作、不需要表达的时候不表达。

好莱坞电影里，常常有坏人收买公司员工的桥段。NTRK也可以被收买，收买的方式是与其他基因结合、发生变异。被收买的NTRK基因，会胡乱操作产生异常的Trk蛋白。

癌细胞有三个特点：第一，不受控制地增殖，第二，可以在人体内转移，第三，能够避开免疫系统的攻击。所以癌症很可怕，一个癌细胞很快会发展为一群癌细胞，而这一群癌细胞，很快会攻占全身各大组织。研究显示，异常的Trk不再局限于神经细胞内，它们出现在多种正常组织中，接着持续激活下游的信号通路，使细胞的增殖失控；当肿瘤增大到一定程度后，Trk又会雪中送炭，帮助肿瘤形成血管，更好地纂夺营养，甚至促进肿瘤向周围组织浸润，方便其进行转移。[3]

上个世纪八十年代便有学者发现某些癌症患者的NTRK存在异常，不过因为发生率不高，一直没有引起足够的重视。直到2007年，才掀起了一轮研究热潮。2012年，Bertrand等对变异的Trk蛋白进行检测，发现这些蛋白的结构高度相似——都有一个铰链状的区域；而这个铰链区域，正是Trk激活下游通路的关键。[4]

Trk蛋白结构

于是，一个想法很自然地产生了：合成一种可以与铰链区域结合的小分子物质。正所谓“一个萝卜一个坑儿”，当患者服用小分子物质后，异常Trk的铰链区被小分子占领，便失去了激活下游通路的能力，癌症也就被阻断了。

Trk靶向药物机理示意图

说完原理，关于Vitrakvi的很多困惑，也就解开了。

1，这种药物有效么？

有效。临床试验显示，Vitrakvi对多种癌症都有改善效果。

2，治愈率真的达到了75%？

不是。所谓“75%”，指的是总体有效率，它包括完全缓解（CR）和部分缓解（PR）两种情况。

完全缓解和部分缓解如何判断呢？

2000年，美国国立癌症研究所、欧洲癌症研究和治疗组织共同提出了ＲECIST标准，测量试验前后的肿瘤大小，评估实验效果，效果分为完全缓解、部分缓解等数级。[7]换句话说，这套标准强调实验对肿瘤的改善情况。而临床上说的治愈率，一般指五年生存率，即相当长一段时间内，接受某一治疗方案的患者，有多少可以顺利存活。二者不是一个概念，不可等同。

3，每个人都可以用？

不是。如前所说，vitrakvi是Trk抑制剂，而异常Trk，来源于变异的NTRK基因。所以只有存在NTRK基因异常的肿瘤患者，才有可能受益。

会出现NTRK基因变异的癌症极多，但是，具体到某一种癌症，NTRK基因变异的几率，并不一致。有些癌症跟NTRK基因高度相关，有些则不那么明显。

会出现NTRK基因变异的癌症[8]

以肺癌为例，按照vitrakvi官方网站上的说法，大约0.2%~3.3%的患者，存在NTRK基因变异的情况。

各癌症中，NTRK基因变异的发生率（图片来源：vitrakvi-us.com）

总而言之，开头提到的17种癌症中，不管哪一种，只要患者存在NTRK基因融合，便可能有效；反之，则无效。

不幸的是，FDA虽然批准了vitrakvi，却还没有批准NTRK基因融合检测办法。

所以，vitrakvi是有效的，是人类抗癌历史上的一次重要胜利，它表明，深入研究癌症机理，一定可以找到有效的预防、治疗方案；但是在运用层面，还有着不少限制。

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参考文献

[1]查锡良, 药立波. 生物化学与分子生物学[M]. 人民卫生出版社, 2013.

[2]AMATU A, SARTORE-BIANCHI A, SIENA S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types[J]. ESMO Open, 2016, 1(2): e000023.

[3]王田;毛伟峰;吴燕华; Trk激酶与肿瘤发生的关系及其小分子抑制剂的研究进展[J]. 生命科学, 2017(06 vo 29): 589–599.

[4]BERTRAND T, KOTHE M, LIU J等. The Crystal Structures of TrkA and TrkB Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition[J]. Journal of Molecular Biology, 2012, 423(3): 439–453.

[5]DRILON A, NAGASUBRAMANIAN R, BLAKE J F等. A Next-Generation TRK Kinase Inhibitor Overcomes Acquired Resistance to Prior TRK Kinase Inhibition in Patients with TRK Fusion–Positive Solid Tumors[J]. Cancer Discovery, 2017, 7(9): 963–972.

[6]LASSEN U, ALBERT C M, KUMMAR S等. Larotrectinib efficacy and safety in TRK fusion cancer: an expanded clinical dataset showing consistency in an age and tumor agnostic approach[J]. 2018: 18.

[7]董坚. 实体肿瘤靶向药物疗效评价标准的现状和展望[J]. 中国肿瘤生物治疗杂志, 2015, 22(4): 413–419.

[8]肖典;周辛波; Trk小分子激酶抑制剂研究进展[J]. 临床药物治疗杂志, 2017(12 vo 15): 78–79.

来源；科普中国