《细胞》：世界首个女性个人遗传图谱绘制完成

对人类卵子的两个极体进行高通量测序

人类女性的第一张个人遗传图谱

极体基因组测序结果指导异常胚胎的筛选

2013年12月20日，著名的学术期刊《细胞》发布了世界上第一张人类女性的个人基因图谱。

北京大学的研究团队在题为“单个人类卵母细胞的基因组分析”的论文中，首次应用单细胞基因组高通量测序技术详细描述了单个人类卵子的基因组，并将这一新方法应用于人类体外辅助生殖。这项研究的进展在于，在将卵子用于胚胎移植之前，研究人员可以通过分析卵子的两个极体细胞来推断卵子本身的完整基因组信息，从而减少具有严重先天性遗传缺陷的婴儿的出生，降低辅助生殖的遗传风险，提高人口质量，并减轻育龄夫妇和整个社会的医疗负担和社会支持负担。

研究团队由北京大学第三医院妇产科唐课题组、课题组和课题组组成。

目前，在体外受精过程中广泛使用的遗传分析技术是从胚胎中分离一个或几个细胞以确定胚胎的染色体数目或筛选特定的基因突变。第三医院妇产科主任巧姐认为，与全基因组测序分析方法相比，这些传统的遗传分析方法具有有限的遗传信息，从发育中的胚胎中取出细胞也可能影响胚胎的后续发育。

在人类卵子的形成过程中，包含基因组拷贝的两个独立结构(极体细胞)被转移到卵细胞的外缘。当卵子进行体外受精时，两个极体细胞可以被非侵入性地分离，并且它们的DNA成分可以被测序和分析。

然而，医生和研究人员在分析这些卵子(极体细胞)和单个胚胎细胞的附属结构时都面临着严峻的挑战，也就是说，如何从样本中获取足够的DNA用于基因检测。要分析单个细胞的基因组，它的遗传物质必须被复制或“扩增”但是这个“放大”过程并不完美。基因组中的一些区域可能比其他区域产生更多的拷贝，并且复制也可能改变原始的基因组序列信息。如果这项技术被用作临床筛查和诊断的潜在工具，这两个错误都令人担忧。

马尔巴克单细胞基因组高通量测序技术是由中国著名科学家、哈佛大学谢晓亮教授首先发明的。"我们必须把出错的可能性降到最低。"谢晓亮教授说。他的实验团队发明了一种基因组扩增方法，可以更均匀地复制遗传物质。然而，这种方法不可避免地在扩增过程中引入单核苷酸的变化。尽管没有完美的扩增过程，研究人员仍然希望谢晓亮的方法或其他改进的方法能够推动整个领域的发展。

本研究通过对单个卵子全基因组的高精度分析，成功完成了二倍体人类基因组的分型，确定了卵母细胞减数分裂中的同源重组位点，首次建立了人类女性的个人遗传图谱，全面分析了交叉交换干扰和染色质干扰等遗传重组特征。

研究者进一步探索了该研究结果对植入前遗传诊断的重要指导意义。通过对每个卵子两个极体的基因组进行高精度分析，研究人员可以准确推断基因组的完整性和卵子携带的遗传致病基因，从而选择一个没有遗传缺陷的正常胚胎进行胚胎移植。

“诊断人类基因组30亿个碱基中的一个碱基的基因突变就像大海捞针。它需要高扩增准确度和高测序深度，”研究员唐福觉说。“幸运的是，我们有两套独立的基因组信息，因此我们可以根据哪套遗传物质来判断单个基因突变是否是遗传的。”

在这项研究中，基因测试将告诉每一位接受过体外受精的准妈妈，并知道她的家人是否有遗传缺陷，她的每一个卵子是否都有这种已知的遗传缺陷。巧姐教授说，那些在体外受精过程中失败三次以上且无法找出原因的女性也可以参加实验。这项测试将验证与基因组扩增技术相结合的DNA测序技术能够多么准确地检测出可能导致疾病或生育问题的基因组变化，如单核苷酸变化和染色体结构或数量的较大变化。

“单卵母细胞测序技术有一个局限性，”巧姐说，“也就是说，它只能用于检测女性家族的遗传疾病，因为它只检测卵子发育过程中附属结构的遗传物质，而不是精子的遗传物质。为了检测男性伴侣的遗传病或新突变，有必要检测受精胚胎，本研究还对胚胎进行了初步分析。”

每年，大约有11000对不孕夫妇在易贝医学院第三医院的生殖中心接受体外受精治疗。“我们每年都会遇到许多棘手的案件，”巧姐说。“我们相信，通过我们的努力，我们可以进一步降低遗传病的发病率，提高正常妊娠率。”

美国著名癌症生物学家、遗传学家、杰克逊实验室总裁兼首席执行官刘冠希博士评论说:“这项研究成果将对人类生殖史产生划时代的影响。”

北京大学生物动力光学成像中心的教授、北京大学第三医院的唐教授和教授是本文的合著者。研究生、和严是论文的合著者。该研究得到了国家重点基础研究计划、国家自然科学基金、北京市科学技术委员会前沿技术计划和北京大学985三期临床医院合作研究计划的支持。

2013年12月，《自然》杂志也报道了这项研究。英国BBS电台也报道了研究结果。