清华美女教授刚发了Science，又一篇Nature

清华大学的研究人员报道，他们利用脂质立方相结晶和微聚焦X射线衍射揭示了葡萄糖转运蛋白识别和配体转运的分子基础。研究结果发表在7月15日的《自然》杂志上。

清华大学的颜宁教授是本文的通信作者。2007年，普林斯顿大学的博士颜宁受聘于清华大学医学院，成为清华最年轻的教授和博士生导师。回国后，颜宁教授的研究团队专注于膜蛋白和胆固醇代谢调控途径相关因子的结构生物学研究，在《科学》、《自然》、《细胞》等期刊上发表了许多重要论文，获得了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖项。

葡萄糖代谢在细胞代谢、生长和维持体内平衡中起着至关重要的作用，葡萄糖代谢依赖于细胞对葡萄糖的摄取。然而，葡萄糖作为有机大分子，不能通过细胞膜的脂双层结构*进入细胞，细胞对葡萄糖的摄取需要通过细胞膜上的葡萄糖转运蛋白(GLUT)来实现。14种人谷氨酸转运体都有独特的时空分布，表现出不同的转运动力学、转运能力和底物选择性。

Glut1 ~ 4是具有最明确特征的溶质转运体。葡萄糖转运蛋白1是第一个具有某些特性的转运蛋白，这为理解溶质转运提供了一个范例。葡萄糖转运蛋白1在多种组织细胞中广泛表达，以调节葡萄糖摄取，是负责红细胞葡萄糖摄取和穿过血脑屏障的主要葡萄糖转运蛋白。葡萄糖转运蛋白2在胰腺β细胞、肠、肾和肝中表达，并能控制进食或禁食时葡萄糖的摄取和流出。；葡萄糖转运蛋白3被称为“神经元葡萄糖转运蛋白”，主要在神经元中发挥作用，也负责精子、植入前胚胎和循环红细胞摄取葡萄糖。葡萄糖转运蛋白4可以对脂肪细胞和肌肉中的胰岛素产生反应。

葡萄糖转运蛋白失活的突变或异常调节与许多疾病有关，包括葡萄糖转运蛋白1缺乏综合征、范可尼-比克尔综合征、2型糖尿病和阿尔茨海默病。葡萄糖转运蛋白1和葡萄糖转运蛋白3在许多不同的实体瘤中过度表达。在缺氧条件下，肿瘤对葡萄糖的需求显著增加，以补偿三磷酸腺苷的产生，这被称为沃伯格效应。基于葡萄糖转运蛋白过度表达的癌症诊断和潜在治疗，如通过正电子发射断层扫描监测2-脱氧-2-[18F]氟代葡萄糖的摄取，已经引起越来越多的关注。此外，一些研究集中于使用葡萄糖转运蛋白来改善膜渗透性和抗癌药物的组织特异性递送。确定葡萄糖转运蛋白的结构，特别是配体的复合物，是设计和优化配体的先决条件。

在《自然》杂志的这篇文章中，研究人员利用脂质立方相结晶和微聚焦X射线衍射，以1.5的分辨率确定了人葡萄糖3-d-葡萄糖复合物在向外封闭构象中的结构。这种高分辨率结构使得识别d-葡萄糖的α-和β-异头体成为可能。此外，他们还获得了葡萄糖转运蛋白3和外表面抑制剂麦芽糖复合物的两种构象，分辨率分别为2.6和2.4，即对外开放和对外封闭。在所有三种结构中，配体主要由羧基端结构域中的极性残基配位。跨膜片段TM7胞外部分的显著局部重排是从胞外开放构象转变为胞外封闭构象的必要条件。此外，研究人员还比较了外向的葡萄糖转运蛋白3结构和内向开放的葡萄糖转运蛋白1结构。

该研究为理解谷氨酸转运体的机制和动力学提供了一个重要的框架，并为配体的合理设计和优化提供了一些重要的新见解。

此外，颜宁研究小组的另一项主要研究成果发表在7月10日的《科学》杂志上。清华大学的研究人员通过分析Insig分枝杆菌同源物的晶体结构并结合一些生化实验，揭示了这些胆固醇敏感蛋白在监测胆固醇水平中的分子机制。研究结果为进一步理解Insig和SREBP信号通路的功能和机制提供了重要的框架。