湄公河战役：决斗抗疟最前线

没有人知道为什么疟疾耐药性总是首先出现在柬埔寨西部的一个偏远省份。"既有社会原因，也有生物原因。"汤姆·佩托是一名疟疾科学家，他在这个尘土飞扬、名不见经传的小镇上战斗，他说。他的“敌人”也是全球疟疾控制行动的最新威胁:多药耐药性疟疾。

当然，有必要提到鲁比。几十年来，这些宝石和茂密的柚木吸引了人们涌入这个泰柬边境的小镇。这里的丛林深处密布着能传播疟原虫的蚊子。慢慢地，这个叫贝林的城市变得孤立、落后和极度贫困。卫生保健系统非常差，人们过度服用假药或劣质药品。

耐药性“灾难”

虽然这里的疟疾传播率不高，但疟疾寄生虫可以在某些东西的帮助下迅速变异并顽强生存。佩托说:“也许，这是因为我们第一次注意到这里。”他是位于泰国曼谷的牛津大学热带医学研究联盟(MORU)的成员。

不管原因是什么，这都是一切的起点。自20世纪50年代以来，氯喹(一种治疗疟疾的特殊药物)耐药性在湄公河流域慢慢出现，然后蔓延到印度和非洲，导致数百万人死亡。20世纪60年代后不久，乙胺嘧啶耐药性出现，甲氟喹在20世纪70年代紧随其后。

2008-2009年的报告震惊了疟疾界:青蒿素也失去了它的作用。作为一种特殊的抗疟药，青蒿素在过去10年里大大降低了疟疾的死亡率。青蒿素的失败向全世界敲响了警钟，并提醒相关部门在这最后一种也是最好的抗疟疾药物失效之前制定最终应急计划。

目前，贝林站在疟疾威胁的最前线:最致命的恶性疟原虫不仅对青蒿素耐药，而且对一种重要的联合药物哌喹也耐药。总的来说，为了防止耐药性，青蒿素被补充以不同的治疗匹配药物，这被称为基于青蒿素的综合疗法(ACTs)。多重抗药性疟原虫已经将湄公河流域甚至广大地区置于无法治愈的疟疾阴影之下。

MORU疟疾研究负责人阿扬·东多普说，哌喹耐药性是一场“灾难”。“恐怕这种抗药性蔓延到该地区其他国家只是时间问题。”他说。绍克洛疟疾研究中心(SMRU)的弗朗索瓦·诺森也指出这是“一场噩梦”。如果真的发生了，我们将非常被动，疟疾将卷土重来。”

避免这场灾难的唯一方法是在整个大湄公河次区域彻底消灭所有疟疾。世界卫生组织(世卫组织)、全球基金会和其他国际机构和捐助者正在联合实施一项雄心勃勃的计划:到2030年消灭疟疾。该计划的目标是确保在该地区彻底消灭恶性疟原虫。由于多重耐药性的威胁，人们将首先关注恶性疟原虫。比尔和梅林达·盖茨基金会(BMGF)也在积极游说抗击疟疾。

前进的道路非常艰难。

然而，仍然没有证据表明这些计划能够成功完成或是否为时已晚。美国南部、欧洲和土耳其已经完全消灭了疟疾，其他地区也在进行类似的努力。然而，在社会和流行病情况如此复杂的湄公河地区，几乎没有取得什么成就。

科学中存在不确定性、不完善的数据和过于粗糙的工具。在这里，研究人员对从事件的规模到临床伦理的几乎所有事情都有争议。是否有足够的时间进行仔细研究，或者情况是否紧急到需要使用大量未经测试的策略？

研究人员总是面临一个令人不安的问题:在没有疫苗、药物失效和寄生虫进化超出人类控制的情况下，如何消除这种疾病。湄公河地区的冈比亚按蚊不同于非洲。

疟疾是湄公河地区的一种边缘疾病，每年死亡人数不超过200人。在广阔的低地地区没有疟疾，而在丘陵和山区疟疾的风险增加。由于大量的蚊子生活在丛林中，在这里工作的人——主要是穷人、伐木工、矿工和被边缘化的少数民族——面临着巨大的威胁。

事实上，问题的根源可以追溯到几十年前，当时该地区陷入了滥用疟疾药物的困境。许多人涌入这里寻找财富。然而，他们来自没有疟疾的地区，因此他们没有自然免疫力，特别容易感染疟疾。当他们生病时，他们会随便从当地商店购买药物。在进入李森之前，人们还会服用几片氯喹作为保护。然而，在短时间内服用低剂量的抗疟药会形成耐药性。

青蒿素特别容易被滥用。这种药物在当地是作为单一药物而不是混合药物使用的，但它出现的时间比其他地区要早得多。因为青蒿素见效快，可以在48小时内清除血液中几乎所有的疟原虫，所以人们通常不会完成治疗过程，从而导致疟原虫在药物压力下发生变异。

"青蒿素是我们吃过的最好的药。"MORU的英国疟疾科学家尼古拉斯·怀特说。怀特的研究小组对青蒿素及其衍生物进行了重要的临床试验，并提出了联合用药方案。然而，从2003年到2004年，第一例青蒿素综合疗法耐药性病例发生在柬埔寨-泰国边境。起初，研究人员不愿意相信青蒿素衍生物正在失败。他们宁愿把药物失败归咎于他们的伴侣。

2007年，东多普等人发现，与泰国的王法(最近引进了青蒿素)相比，这种药物从疟疾感染者的血液中清除疟原虫需要两倍的时间。2009年，青蒿素显然无效。泰国曼谷武装部队医学研究所(AFRIMS)也发现了类似的情况。那一年，唐多普、诺森和怀特等研究人员在《新英格兰医学杂志》上撰文警告说，青蒿素耐药性可能会摧毁过去10年取得的所有成就。

提议的“防火墙”

2011年，世卫组织和疟疾联盟启动了一项“应急”计划，以解决湄公河流域的青蒿素耐药性问题。该计划旨在通过改进控制措施和建立防火墙来防止耐药性的传播。

但是青蒿素耐药性仍在扩大，并席卷了整个非洲。从2011年到2013年，研究人员分析了东南亚和非洲10个疟疾严重流行国家的1200多名疟疾患者的血样。结果显示，在柬埔寨西部和北部、泰国、越南和缅甸东部，疟疾寄生虫对青蒿素(最有效的抗疟药)普遍产生了抗药性。在缅甸中部、老挝南部和柬埔寨东北部，疟原虫也开始显示出对青蒿素的耐药性。

柬埔寨金边巴斯德研究所疟疾分子流行病学部门的Didier Ménard认为为时已晚。梅纳德团队发现青蒿素耐药性背后的基因可能是K13繁殖体。2014年，研究人员发现K13基因突变蛋白与青蒿素耐药性相关的恶性疟原虫有关。

新加坡南洋理工大学的兹比内克·博兹德奇和他的同事以及唐多普分析了来自东南亚和非洲的1000多名患者携带的疟原虫转录组——全部是信使核糖核酸分子。他们发现，K13基因突变的疟原虫倾向于上调参与蛋白质折叠和修复的基因，并降低参与DNA复制的基因表达。这可能有助于疟原虫修复青蒿素造成的损害。

研究人员还证明，抗药性疟原虫将在称为“环状阶段”的未成熟阶段停留更长的时间，也就是说，它将暂停其发育，并在生长到下一阶段之前恢复其积累的时间。抗药性疟原虫似乎正在“增强实力，发起猛烈攻击”对此，博兹德什表示，消除抗药性疟原虫的紧迫性比以往任何时候都更迫切。目前，许多新的抗疟药正在开发中，但研究人员警告说，这些药物至少在几年内不太可能被广泛使用，因此有必要密切关注青蒿素对疟疾的耐药性问题。

2015年12月，世卫组织发表了《2015年世界疟疾报告》，该报告全面分析了过去15年世界防治疟疾工作的进展及其未来面临的挑战。该报告指出，越来越多的国家在努力消除疟疾传播方面取得了稳步和巨大的进展，并在过去15年中大大减少了新感染疟疾病例的数量。

然而，世卫组织全球疟疾项目负责人佩德罗·阿隆索也指出，蚊子对杀虫剂的抗药性和疟原虫对青蒿素的抗药性是目前疟疾防治面临的两大挑战。“蚊子和疟原虫的抗药性不仅对该地区，而且对全世界都是一个巨大的挑战。我们目前预防疟疾的主要手段将受到很大影响。这就要求世卫组织制定并实施相应的策略，包括轮流使用不同的杀虫剂等，以应对耐药性。最重要的对策是加快新活性药物的研发。”(张张)