从天才少女到憾失诺奖的庄小威：看电影一样看细胞

庄小炜

6月29日，“墨子沙龙”科普讲座迎来了一位重量级嘉宾——庄小炜。

她是美国国家科学院的成员，中国科学院最年轻的外籍成员，哈佛大学的物理和化学教授。她45岁了。2003年，庄小炜获得了“迈克·阿瑟天才奖”，成为第一位获得这一荣誉的中国女科学家。

“天团”量子通信卫星“墨子”成员、中国科技大学物理学教授陈玉瑶在介绍她的时候也有些激动。出生在中国科技大学三年级的陈郁·奥，自然听说过许多传奇式的学长兄弟姐妹，但在四大力学中得满分的才女仍然是最响亮的名字。

目前，庄小炜在哈佛的实验室致力于开发光学成像技术，如单分子成像和超高分辨率成像，并将这些技术应用于生命科学研究。

“你只要看一眼就能知道很多。”这句话来自美国棒球运动员约吉·贝拉，庄小炜经常用这句话鼓励她的学生。她提出的随机光学重建显微术是单分子荧光成像领域的一项革命性技术，该技术错过了2014年的诺贝尔奖。

无法区分脱氧核糖核酸和核糖核酸的物理学博士

刘海整齐、身穿蓝色衬衫的庄小炜在演讲开始时宣称，由于她刚开始进入美国生物领域，她只知道许多生物学术语的英文版本，而PPT中的中文是由学生翻译的。甚至，在现场提问环节，一个提问者提到了基本的生物学词汇“碱基对”。庄小炜表示困惑，并要求翻译成英语。

事实上，加州大学伯克利分校的物理学博士在加入前能源部长朱棣文的实验室之前，甚至不知道脱氧核糖核酸和核糖核酸的区别。早年，庄小炜只喜欢物理，对“混沌”生物学不太感兴趣。这可能是因为细胞中的大量分子混合在一起，很难看出它们是如何相互作用的。

在朱棣文的影响下，庄小炜转向生物学是一个非常偶然的决定。她的工作重点是利用以前的光学研究背景来清楚地看到生物学中这些“混乱”的部分。

“风暴”突破衍射极限，获得诺贝尔奖

很难看清这些“混沌”分子的主要原因是光学分辨率尺度的问题。早在19世纪末。德国物理学家恩斯特·阿贝(Ernst Abbe)指出，光学显微镜有衍射极限，分辨率高达约200纳米。虽然在这个水平上可以观察到细胞，但细胞中的分子大小只有几个纳米，相差两个数量级。

庄小炜生动地描述了如果整个人体被放大到地球那么大，那么一个细胞大约有上海人民广场那么大，而细胞中的分子只有广场上一个游客的头那么大。

在衍射限制下，这些拥挤的分子看起来像一团模糊，没有人能分辨谁是谁。那么，我们如何突破这一限制，看看分子列表，看看它们是如何相互作用的呢？

庄小炜创造性地使用交错时间的方法来区分空间重叠的分子。如果只有一个荧光分子，图像是模糊的，但可以知道它的中心点。问题是成千上万的分子重叠在一起。庄小炜使用光控开关探针来控制一小部分分子发光，其余部分关闭。然后荧光分子的另一部分被打开，其余部分被关闭。通过控制拥挤的分子依次发光，然后将所有图像组合在一起进行分析，可以更好地理解分子的分布。

传统成像与STORM效应的比较

庄小炜说:“我们想给这种方法一个响亮的名字。“风暴”在英语中的意思是“风暴”，非常响亮。”

几乎与此同时，其他国际团队也取得了类似的成就。2006年8月9日，庄小炜的风暴发表在《自然-方法》杂志上。一天后，美国科学家埃里克·贝特祖格基于类似原理的PALM发表在《科学》杂志上。

2014年，诺贝尔化学奖授予了三位对超高分辨率荧光显微成像技术做出贡献的科学家。除了贝特祖格，还有美国科学家威廉·莫尔纳和德国科学家斯特凡·赫尔。

这时候，疑问的声音响起。微信公众号“赛先生”是第一个发帖的，他说这个结果“让很多人吃惊”，因为贝祖格的工作“不仅在物理原理上与中国教授完全一样，而且他们的研究论文也是同时发表的”。令人困惑的是为什么会有这样的偏好。”一些学者甚至指出了种族主义和性别歧视的原因。

从那以后，诺贝尔化学奖委员会成员曼斯·埃伦贝尔回应说，早在1995年，贝祖埃格就发表了相关论文，而帕尔默的论文比斯托的论文早提交了近四个月。

希望像看电影一样看手机。

STORM在二维空间实现了超高分辨率，如何在三维空间实现？庄小炜升级了STORM。如果二维坐标是在X轴和Y轴上获得的，那么三维坐标缺少的是Z轴上的坐标。我如何得到平面上z轴的坐标？

庄小炜使用柱面透镜，因此在显微镜下，分子投射的不是圆，而是椭圆。椭圆形与分子在z轴上的位置有关。目前，庄小炜的方法在X轴和Y轴上实现了20纳米的分辨率，在Z轴上实现了50纳米的分辨率。

就时间分辨率而言，庄小炜的方法可以达到1秒的标度。在他的演讲中，庄小炜两次播放了细胞中分子活动的动画:整洁、精致、清晰。这是我们在许多教科书中看到的描述。尽管它们是基于现有知识的假设，但它们在本质上仍然是一种幻觉。

庄小炜希望有一天科技能让人们像看电影一样准确地观察细胞中发生的事情，观察分子如何运动以及分子如何合作形成人类生命。

“一切事物，无论是有机的还是无机的，无论是有形的还是形而上的，无论是属于还是超越人类范畴的，所有思想、心灵和灵魂的表现形式都遵循一个普遍的规律:生命有其表现形式，形式源于功能”。庄小炜引用了美国建筑师路易斯·沙利文的一段话。

她给了女儿她想要的一切，但她拒绝给。

庄小炜进一步解释说，超高分辨率成像不仅能更清晰地看到你已经知道的东西，而且有助于发现新事物。她举了一个神经元的例子。

以前，许多学者对神经元中肌动蛋白的结构感到好奇。庄小炜成功地展示了肌动蛋白的形象:“这个形象非常漂亮，但就像理论描述的那样，它是一个经过验证的结果。”

真正意想不到的收获是庄小炜通过图像发现了肌动蛋白和其他蛋白质，它们参与了周期性细胞骨架结构的构建，这在神经细胞中很常见。庄小炜推测，这种结构在控制神经元轴突的大小和保持其完整方面发挥着重要作用，并且可能还与细胞动力学有关，如电信号传输。

周期性细胞骨架结构

有趣的是，庄小炜在现场拿出一个粉红色的伸缩管来展示周期性的细胞骨架结构。这是她从女儿那里“偷”来的玩具。三年来，她在报告中一直使用这个道具。然而，庄小炜的女儿在三年前意外地“丢失”了玩具，并把它从她妈妈的包里翻了出来，想要回来。庄小炜说:“我给了我女儿她想要的一切，只是这个还没有给她。因为我真的不知道在哪里再买一个。我只能买许多其他玩具来补偿她。”