张新刚团队首次应用含氟工业原料一氯二氟甲烷合成二氟甲基芳香化合物

中国科学院上海有机科学研究所有机氟研究所重点实验室张新刚团队，首次成功利用廉价工业原料氯氟甲烷制备了含二氟甲基的芳香族化合物。相关研究成果最近发表在《自然化学》杂志上。

由于氟原子的独特性质，含氟有机化合物在医药、农药和材料领域有着非常广泛和重要的应用。近年来，高效氟提取方法及其相关手段的发展引起了合成化学家的极大关注。尽管在过去十年中已经报道了大量有效的和新颖的氟化方法和反应，但是它们中的大多数使用商业化的“星形”氟化试剂，这通常是昂贵的，而小分子氟代烷烃(大量含氟工业原料)的有效转化很少报道。这些小分子氟代烷烃具有结构简单、价格低廉、易得的特点。然而，由于缺乏灵活多样的转化位点和相对惰性的反应性，除了单一的工业应用之外，几乎没有其他有效的转化方法。

二氟甲基(CF2H)通常被认为是羟基和巯基的生物电子等排体。在生物活性分子的芳香环上选择性引入二氟甲基可以显著提高其生物代谢稳定性和口服生物利用度等。因此，生物活性分子的二氟甲基化已经成为修饰其生物活性的有效手段，但是现有的方法都使用多步合成且昂贵的二氟甲基化试剂。

ClCF2H(简称R22)曾经是使用最广泛的传统制冷剂。近年来，由于国际环保政策的调整，R22作为制冷剂的用量逐年减少。为了开发R22的新用途，化学家们进行了大量的研究工作。目前，R22作为一种重要的大宗廉价氟化工原料(8~10元/千克)，主要用于制备聚四氟乙烯和聚偏氟乙烯等含氟聚合物。然而，从原子、步骤经济性和成本效率来看，R22是一种理想的二氟甲基化试剂。然而，迄今为止，通过R22直接二氟甲基化芳族化合物仍然是一个挑战，并且还没有实现。

在对过渡金属催化的氟烷基化反应进行长期研究的基础上，张新刚研究小组首次发现了二氟乙酸溴乙酯通过钯催化的二氟卡宾对芳基硼酸进行二氟甲基化反应。尽管二氟卡宾的金属配合物已经被分离出来，但是在使用二氟卡宾金属中间体的催化反应中仍然存在巨大的挑战。研究者采用过渡金属二氟卡宾催化策略，首次在钯催化下成功实现了(杂)芳基硼化合物的二氟甲基化，为氯氟烃的高效转化提供了新的模式。该反应具有高效简单、底物通用性广、氟化试剂成本低、官能团相容性好、含氮杂环适宜、生物活性分子复杂等特点。同时，该反应还可以对生物活性分子的代谢位点进行后期氟修饰，甚至革兰氏反应也可以获得较好的产率，为药物研发提供了一种高效、简单的方法。

张新刚说，减少催化剂用量和深入研究反应机理和相关反应目前正在进行中。(黄鑫)

《中国科学报》(第五版《创新周刊》，2017年3月20日)