对话拉斯克奖得主：绘张身体蛋白质折叠图谱

资料来源:阿尔贡国家实验室

对于获得诺贝尔奖的观察家来说，这是另一个猜测的季节。最近宣布了2014年拉斯克奖。拉斯克奖长期享有盛誉，被称为“美国诺贝尔奖”，也是诺贝尔奖的风向标。拉斯克奖基金会宣布，86名拉斯克奖获得者获得了诺贝尔奖，其中47人是在过去30年中获得的。

今年，日本京都大学的森和俊和美国加州大学旧金山分校的彼德·瓦尔特因发现人体如何修复变形蛋白质而获得了拉斯克基础医学研究奖。法国格勒诺布尔约瑟夫·傅立叶大学的Alim Louis Benabid和美国埃默里大学的玛伦·德龙因开发用于帕金森病的深度脑刺激而获得拉斯克临床研究奖。华盛顿大学研究员玛丽-克莱尔·金因发现乳腺癌危险基因和开发一种识别家庭成员的脱氧核糖核酸分析方法而被授予拉斯克特别成就奖。

最近，沃尔特向《科学美国人》讲述了这一发现的重要性以及他对基础研究的绝对热爱。

在内质网中，大约1/3的蛋白质被修饰、折叠和组装。如果有错误，结果是什么？

沃尔特:内质网是道路上的一个称重站，蛋白质在这里成为细胞分泌物或嵌入质膜。未折叠的蛋白质对细胞施加压力。现在，你的细胞会发出不适当的信号，变成低等生物——潜在的有害生物。细胞将试图建立维持平衡的能力，然后在能量和需求之间建立平衡。

如果达不到平衡，细胞就会死亡。例如，色素性视网膜炎是一种遗传性蛋白质折叠错误疾病。如果蛋白质不能正确折叠，整个细胞就会受到阻碍，细胞就会死亡。

什么可以防止未折叠的蛋白质充斥整个系统？

沃尔特:细胞中有许多称为分子伴侣的机制，它们保护蛋白质免于不成熟的相互作用，结合未折叠的蛋白质并使其可溶，直到它们正确成熟。我们正站在巨人的肩膀上——我是一名研究员，多年前也获得了拉斯克奖指数，帮助确定分子伴侣的角色，以及其他研究人员。

当你在1993年第一次进入这个领域时，你想找到什么？

沃尔特:我们想找到允许细胞的一个组成部分与其他部分对话的分子机制。我们研究了酵母，并询问细胞的一个成分如何知道其他成分在做什么。这将我们带到发现模式。这是一个非常简单的问题，我们一开始就有一个简单的答案。然而，随着研究的深入，这个问题变得更加复杂和丰富多彩。从单细胞生物中获得的发现可以直接用于人体生理学，我们从酵母中获得的几乎所有东西都可以用于人体。

你在这些细胞里发现了什么？

沃尔特:我们通过使用能够正确折叠蛋白质的细胞以及这一过程发生的途径，发现了细胞机制。我们已经绘制了路径的组成部分，一切都比我们希望的更令人兴奋。这几乎是纯粹的好奇心。我们没有任何先入之见。

你如何画出你开始时画的东西？

沃尔特:我们改造了酵母细胞，并加入了一种能产生橙色反应的酶。通常，蛋白质在细胞中折叠时会变成蓝色，但是成熟细胞不会允许这种信号出现，也不会改变颜色。这有助于我们绘制路线图。

你现在的研究重点是什么？

沃尔特:我们正试图阐明细胞用来做决定的信号通路，以及它们是否需要自我毁灭。我们也在映射这个决策信号路径的一些组成部分，试图找出如何在疾病模型中使用一些方法来影响它们，这样我们就可以看到我们如何影响一个有益的效果。我们正在努力筛选和分离一些影响这一信号通路的小分子，并在动物模型中测试它们是否有许多不同的疾病。

基础生物学和基础研究领域的研究人员面临的最大挑战是什么？

沃尔特:我认为研究资助的现状之一是，你必须从一开始就证明研究结果是可以翻译的。现在，好奇心不足以证明有些事情值得去做，在某种程度上，我认为它不再是最有效的前进方式。

你如何建议对基础研究感兴趣的学生在当前的环境中工作？

沃尔特:我的建议是要有耐心。你需要告诉公众你的研究的重要性，并证明你正在做的研究的真正价值。我认为科学教育非常重要，公众有必要了解这些发现。

在可预见的未来，你认为你的突破会带来治疗应用吗？

沃尔特:我当然希望如此。我们正积极与生物技术公司合作，开发能够影响这些途径的组件。他们还将其用于癌症和其他疾病的研究。我们希望这些研究将最终导致实用药物。例如，有一种完全不同的方法来治疗癌症，因为我们研究的途径是针对每个细胞的。(张张)

中国科学新闻(2014-09-16第三版国际版)