肿瘤诊断 这个方法或比基因检测更“灵光”

“即使格列佛是《我不是医学之神》中所谓的“靶向神药”的原型，患者在使用5年后也会产生耐药性。”中国工程院院士、肿瘤学家程树军表示，几年来，人们一直希望以基因为线索“钳制”肿瘤，但这似乎难以持久。“看到巨大的进步，我以为肿瘤会被突破，但几年后我会发现这种方法很有限。”

追踪基因能接近肿瘤发生的“真相”吗？有没有可能在未来通过基因检测和靶向治疗“实现永久治愈”？如果追踪基因已经走了很长一段路，有什么捷径吗？

最近，香山会议召开了第645届学术会议，主题为“后基因组时代与肿瘤转化医学”。探讨肿瘤多学科治疗的新技术和可能的未来。

基因突变不一定是“癌变”

“癌变”细胞会有基因突变，但有基因突变的细胞不一定会有癌变。

为了找出“癌变”的原因，我们必须首先找出肿瘤细胞基因组的特征。美国重大科学研究项目“癌症基因组图谱(TCGA)”于2006年启动，预计耗资1亿美元。然而，经过几轮融资，支出远远超过预算。对10，000个人类肿瘤的33个样本进行了基因测序分析。最后，来自16个国家的科学家相互合作，发现了近1000万个与癌症相关的突变。

"他们最终确定了299个癌症驱动基因。"程淑君说，但是临床上，人们已经发现了“不确定性”的问题。患有同一类型肿瘤的不同人有非常不同的基因突变。即使在同一患者同一肿瘤的不同细胞之间，基因突变也是不同的。

如果致癌基因是“癌变”的决定性因素，那么所有的路怎么会得出相同的结论呢？肿瘤基因突变理论面临挑战。

靶向抗癌药物格列卫之所以有效，只是因为染色体DNA易位导致细胞“突变”。然而，对其耐药性的出现表明新的突变细胞将会出现，并找到一种从格列卫耐药控制通道中“逃脱”的方法。

如果我们充分了解肿瘤的起源、发展、演变和预后，就很难在时间和空间上锁定治愈肿瘤的钥匙程书军说道。

目前，已有近100种基于细胞癌变基因相关机制的分子靶向药物被开发出来，并广泛应用于肿瘤的临床治疗北京大学肿瘤医院分子肿瘤研究室和北京肿瘤防治研究所的陆教授说，这些研究结论是基于有限的基因分析。

蛋白质检测有更多的优势

如果基因是一把“钥匙”，那么蛋白质更像是一把“锁”——基因需要蛋白质的作用来打开“门”，看看发生了什么。然而，问题是有许多“钥匙”可以打开蛋白质的“锁”。

那么，这项研究可以从一个更直接的“锁”开始吗？

"蛋白质在更下游，更接近结果."国家蛋白质科学中心的秦军教授说，作为生命的直接执行者，蛋白质和基因在医学上应该有更大的优势。

蛋白质组学的概念诞生于1994年，但是它的名声和流行程度不如基因组学。

"蛋白质的检测技术有很大的困难."秦军分析了原因。因为蛋白质不像脱氧核糖核酸那样扩增，它们的大规模检测总是充满挑战。

高通量DNA测序仪的发明将单个基因组的检测从13年改变到现在的不到半个小时，速度的指数级增长导致了今天基因测序技术的大规模科学研究和临床应用。与基因检测类似，自2013年以来，更高效的色谱-质谱的应用和蛋白质组样品制备的完善使人们能够获得用于蛋白质组检测的手段和工具。

“对于生物样本的蛋白质检测，需要同时检测10，000多种蛋白质。”秦军说，只有在短时间内检测出大量样本，蛋白质组学技术才能真正应用。

高通量、大规模、高准确度是检测技术临床应用不可或缺的“三宝”。如今，蛋白质组学可以实现对各种生物样品的高通量和大规模精确检测，并且可以描述一万种蛋白质的细微变化，包括表达、修饰、定位和相互作用的高维图秦军说。

在获得测试数据后，如何收集和分析数据以获得有效的信息？"我们配备了天河二号计算机，用于生物信息的大数据分析."秦军说。

迄今为止，蛋白质检测已成为继基因测序后揭示肿瘤细胞生成机制的另一条途径。中国人类蛋白质组计划也于2014年启动，在申请之前花了大量时间进行探索。

“我们已经掌握了十种主要恶性肿瘤蛋白质组变化的地形图，并掌握了第一手准确信息，如肿瘤信号通路和潜在的治疗靶点。”秦军说，基因组已经成功地判断了“先天”决定因素，如出生筛查和疾病风险，蛋白质组学将使判断蛋白质组学驱动的精密医学中的“后天”因素成为可能。

肿瘤的“秘密”可以被探究

“我们发现肿瘤病变中的一些突变基因不再编码‘有用’的蛋白质，就好像它们已经被‘抛弃’了一样。秦军说，通过蛋白质水平的检测方法，他们发现了以前从未在肿瘤患者身上观察到的现象。

人们一直认为原发性肿瘤是“万恶之源”，许多治疗方法都是以原发性肿瘤为“靶点”，可能并不针对“关键点”。"有时，癌旁组织中的“有用”蛋白质非常活跃."秦军说，真正想罢工的可能是“罢工者”。他们在“攻击病人的领地”。“然而，目前这些只是猜测，需要更深入的机制研究来澄清它们。”

"我们还发现，通过蛋白质分子分型可以准确预测患者的预后."秦军说，画出健康组织和肿瘤组织的图像，通过比较找出不同类型肿瘤之间的差异，然后根据治疗情况找出相应的关系。

从2012年开始，北京癌症医院的秦军团队和林深团队开始进行大规模的胃癌样本分析，以“描绘”弥漫性胃癌。他们从2451个胃癌样本中筛选出83个癌症病例和匹配的癌旁组织样本，并将弥漫性胃癌分为与生存、预后和化疗敏感性密切相关的3个分子亚型。

三种“肖像”弥漫型胃癌患者，如同三种不同的“人格”，在术后化疗效果和生存时间上有明显差异。“这项研究发现，通过蛋白质组的高精度解析，分子分型与预后相关。接下来，我们可以尝试对不同类型的弥漫性胃癌或其他类型的肿瘤进行准确的诊断和治疗。”秦军说。

"蛋白质组技术近年来取得了突破性进展."秦军说，现在可以在6小时内对8000多种蛋白质产品进行定量，这相当于细胞中实际表达的蛋白质类型，检测准确度也大大提高。样本大小可以低至10，000个细胞和大约几立方毫米的组织。已经能够满足临床要求。

未来，在建立由医院、蛋白质检测机构和大数据分析机构组成的联合体的基础上，可以实现基础研究、临床前研究和临床转化的无缝连接。

用蛋白质作为工具来“窥探”肿瘤“大本营”是否会事半功倍还有待检验。目前，“中国人类蛋白质组计划”已经选择了肝癌、胃癌和肺腺癌等10多种肿瘤作为研究对象。检测数据采集基本完成，数据分析和结果输出阶段相继进入。肝癌和胃癌已经取得阶段性成果。将来，蛋白质组可以像基因组一样作为临床治疗的判断依据，为个体化治疗、精确治疗、靶向治疗等新的治疗方法提供更有效的治疗策略和思路。