记上海市自然科学奖特等奖获得者陈赛娟院士团队
”元朗移根俏寒,落花落雪。羽衣仙女一个接一个下来戴上华阳的玉冠。”清代诗人茶的《兰花》一诗,赞美了辛夷的坚韧,它看起来洁白娇嫩,却不怕春天的寒冷,在初春的冷暖中盛开。
当记者第一次见到陈赛娟时,她感觉自己像一朵玉兰花,而她温柔的语气似乎表明她是一个典型的江南女子。5月18日,女院士陈赛娟主持“髓系白血病发病机制及新靶向治疗研究”项目,获得2015年上海市自然科学奖特别奖,给白血病患者带来更多希望。最突出的成就是:“急性早幼粒细胞白血病已经成为第一个可以基本治愈的急性髓细胞白血病。”
上海交通大学医学院附属瑞金医院上海血液研究所所长陈赛娟院士及其团队终于在战胜癌症的道路上迈出了坚实的一步。应用白血病协同靶向治疗理论,制定了全反式维甲酸(ATRA)和三氧化二砷(三氧化二砷)协同靶向治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)的“上海计划”,为业界研究和治疗各种恶性肿瘤疾病提供了重要参考。至于他的研究领域,陈赛娟曾这样描述:“化疗通常用于治疗白血病,同时杀死恶性细胞和正常细胞。我们使用的白血病协同靶向治疗方法是通过靶向白血病细胞自身的特定癌症蛋白靶标来诱导恶性细胞的分化和凋亡。”
“上海计划”杀死致命疾病
白血病是“极其危险的”。在40岁以下的男性和20岁以下的女性中,白血病死亡率在恶性肿瘤排名中居首位。以急性早幼粒细胞白血病(APL)为代表的急性髓细胞白血病(AML)的危险甚至更加难以想象。陈赛娟悲伤地描述了这种类型白血病的危险:“病人入院时经常自己进入病房,几周之内就被从病房里带走了。”急性髓细胞白血病(尤其是急性早幼粒细胞白血病)的高死亡率和快速自然病程,常常导致许多患者在治疗阶段丧失生命。
为应对这些挑战,研究团队将重点放在了深入分析急性髓系白血病的发病机制和治疗机制上。他们通过整合系统生物医学实施白血病基因组解剖计划:通过核型分析、基因定位克隆、造血候选基因系统筛选、全基因组、全外显子测序等技术探索急性髓系白血病的发病机制。同时,利用系统生物学的方法探索白血病有效药物的分子、细胞和整体原理。通过几十年来对治疗方法的总结和改进,以及在基础研究和临床研究之间实现双向转换,研究小组最终制定了“上海计划”,以ATRA和砷协同靶向治疗急性早幼粒细胞白血病。这一治疗方案不仅延续了中国学者在20世纪80年代和90年代将ATRA引入急性早幼粒细胞白血病治疗的成果,还将砷作为一线治疗药物与ATRA相结合,实现了两种药物的协同作用。由于联合靶向治疗选择性作用于APL癌蛋白PML-RARA的不同部位,诱导癌细胞的内部分化和凋亡过程,显著提高治疗的准确性,达到诱导癌细胞自杀和消除白血病干细胞的效果,从而显著降低复发率。同时,该疗法显著降低了正常细胞的损伤概率,大大减轻了患者的痛苦,避免了大剂量化疗造成的“一次损伤,全部损失”的副作用。该治疗方案验证了陈赛娟团队对急性髓细胞白血病发病机制的准确理解。在过去的20年里,急性髓细胞白血病已经从高死亡率转变为85%-90%的治愈率,成为“肿瘤历史上第一个可以用药物基本治愈的急性髓细胞白血病”
继续前进,在高原上攀登高峰。
面对国际竞争,研究团队在探索其他类型急性髓系白血病的发病机制方面做出了不懈努力,并取得了一系列突破。首次发现在急性髓系白血病(急性髓系白血病-M5、M4白血病)中存在高频率的脱氧核糖核酸甲基转移酶(DNMT3A)基因突变,并与预后相关。因此,表观遗传改变被认为是急性髓系白血病发病机制中的第三类突变基因。发现在AML-M2b型白血病中,C-KIT基因的突变与AML1-ETO相互作用,AML 1-ETO是这种类型白血病的特异性融合基因,并在细胞和整体动物水平上发挥协同致病作用。基于一批新发现的急性髓系白血病染色体异常,克隆了融合了核蛋白98和MLL的白血病致病基因。揭示了慢性粒细胞白血病急性转化的分子机制。这些成果丰富了白血病多步发病机制的内涵,被国际同行广泛引用。
在此基础上,通过对大量中国急性髓系白血病样本的筛选和验证,研究团队揭示了白血病发病的异质性、复杂性和异质性,确定了一组可用于白血病诊断、分型和预后的分子标志物,为开展非急性髓系白血病靶向治疗提供了有益的靶点。
接力培养,跨越时空寻求新知识
药物就像战斗,“君主、大臣、助手和使者”。组成方剂的中医“主药、辅药、臣药、辅药”的“兵家常识”,重新发出了现代创新的光辉。
在深入阐明“上海计划”背后的药理机制的基础上,研究小组将注意力转向中药复方的分析。偶然地,研究小组了解到中药复方黄黛片对急性早幼粒细胞白血病的治疗有着非同寻常的效果。该团队试图利用现代技术来分析复方黄带片配方中的成分如何相互配合,并从分子水平发挥其功效。最后,他们成功地应用现代医学技术来解释复方黄黛片不同成分的协同作用。近年来,该团队在AML-M2b型白血病的药物筛选中发现了冬凌草甲素(一种中药提取物)的分子机制,该分子机制可以靶向这种类型的白血病,从而产生了潜在的抗白血病先导化合物。这两项关于中药药理机制的研究在中药现代化、国际化和中西医结合的进程中发挥了重要作用。
在2009年于意大利罗马举行的APL国际会议上,陈赛娟收到了会议主席写给他的病人的感谢信,感谢陈赛娟团队通过其主治医生实施“上海计划”挽救了他的生命。国内外有许多类似的感谢信,拯救了成千上万的宝贵生命。该研究团队的“上海计划”已得到国际认可。
陈赛娟曾经说过,白血病有几十种,我们研究的类型相当有限。现在,在基本治愈急性早幼粒细胞白血病的基础上,陈赛娟和他的同事正在将协同靶向治疗的研究思路和潜在的根治性治疗方法扩展到其他类型的白血病,如急性髓系白血病-M2、急性髓系白血病-M5、慢性髓系白血病,并试图通过协同研究来探索征服几种人类实体瘤的方法。
在这条给人以生命希望的道路上,这只不怕寒冷的海玉兰,不会停止它为病人和科学“散发芬芳”的脚步。
(上海,5月18日,《科技日报》)
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