融合基因： 是致癌魔鬼还是治癌天使？

基因是遗传信息的基本单位。它携带了构建、维护和修复生物体所必需的信息。同时，它也支持生命的基本结构和表现。它储存生命的种族、血型、妊娠、生长、凋亡等过程的所有信息，并决定生命和健康的内在因素。因此，畅销书《基因传记》的作者、肿瘤学家和著名的科普作家悉达多·穆吉克称之为“所有生物的源泉”。

几天前，《自然通讯》发表了一项关于融合基因的新研究。研究人员利用CRISPR基因编辑技术揭示了在癌细胞生长中起关键作用的融合基因类型，并发现了一种新的融合基因，可以为包括脑癌和卵巢癌在内的各种癌症提供新的药物靶点。融合基因不仅是导致肿瘤的“魔鬼”，也是治疗癌症的天使。

由染色体易位、缺失等原因引起

中国科学院昆明动物研究所肿瘤科主任、已发现乳腺癌等多种肿瘤候选靶点的研究员陈其士在接受《科学日报》采访时表示，人类基因组中约有2万种不同的编码基因。在正常情况下，它们各自以有序的方式执行不同的功能。然而，已经发现当肿瘤发生时，它们通常伴随着基因组水平的破坏和重组。当两个或多个基因的编码区断裂并与其他基因连接时，有可能在同一组调控序列下形成一个新的基因片段，即融合基因。一般来说，它是由染色体易位、缺失等原因引起的。通常，它们会导致融合蛋白的产生，融合蛋白是序列或功能异常表达的产物。

早在2009年，美国密歇根大学综合癌症研究中心就引进了一种相对较新的基因检测技术。当染色体组合在一起时，基因可以融合。这种融合被认为是导致某些癌症形成的机制。他们发表在《自然》杂志上的研究认为，这种基因融合的发现可能成为癌症诊断的标志或未来药物作用的目标。研究人员还在前列腺癌细胞中发现了几种融合蛋白，这些融合蛋白只在癌细胞中发现。

到目前为止，大约有20，000个融合基因被鉴定出来，但是它们在癌症发展中的确切功能和作用仍然知之甚少。因此，区分融合基因是否影响肿瘤的生存具有重要的临床意义。

肿瘤或基因组重排

很久以前，科学家观察到细胞的“动力装置”线粒体在癌症生长中的作用。2018年，《自然》杂志发表了哥伦比亚大学医学中心的一项重要成果。两个相邻基因的融合将导致线粒体过度活化，增加帮助细胞生长的“燃料”量，从而导致癌症。研究人员还发现，针对这种新发现的癌症途径的药物可以阻止肿瘤生长，并且已经在人类癌细胞和脑癌小鼠中得到证实。

陈其士认为，导致基因融合的基因重排类型主要包括平衡重排和非平衡重排。平衡重排是癌症中最常见的基因融合方式。重排后，染色体总数没有增加或减少，但结构略有变化。另外，不平衡重排是指基因重排后染色体总数的变化，它是由基因缺失、复制等因素引起的。

“导致基因融合的基因组重排可能导致原始基因的过度表达，并可能导致嵌合基因的形成，从而产生具有新功能的蛋白质。这些异常通常在癌症发生的早期阶段起重要作用。”陈其士以导致急性淋巴细胞白血病的BCR-ABL1融合癌基因为例，介绍了22号染色体长臂与9号染色体间的易位形成了一条新的染色体，导致相关基因的重排。这种重排将BCR基因5’端的部分序列和ABL1基因3’端的部分序列连接起来，形成一种新的融合蛋白BCR-ABL1，它具有强酪氨酸激酶活性和强促癌功能。基于此，人们开发了针对融合蛋白的靶向药物glivec。

在最新的研究中，哥伦比亚大学医学中心及其合作者分析了来自43种不同癌症类型的1000多种人类癌细胞系的8000多个融合基因。他们发现90%的融合基因在癌症中不起重要作用，但是当从患者肿瘤的基因组重排推断癌症的原因时，“这些结果应该被考虑”。

现有的检测方法有优点也有缺点。

融合基因通常将两个或多个基因的编码区首尾相连，形成嵌合基因。根据该组合物，不仅存在用于追踪功能基因并研究其功能和特征的功能融合，还存在用于通过使用信号肽或单体序列携带目标基因以高效表达来提取和纯化目标蛋白的融合。也有增强基因功能和扩大基因应用范围的融合。

正是因为融合基因的发现可能成为诊断癌症的标志或药物的靶点，所以融合基因检测对癌症的临床诊断、治疗和预后具有现实意义，并能指导临床医生制定科学的治疗方案，避免治疗不足或过度的发生。

陈启石介绍，基因融合检测的金标准是荧光原位杂交(FISH)，可以检测目的基因在染色体中的位置，判断是否有基因异位发生，但实验操作复杂，技术要求高。其次，免疫组织化学(IHC)也是常用的检测方法之一。这是一种使用特异性抗体检测靶蛋白表达水平的方法。它可以显示目标蛋白是否被表达以及表达水平是否改变。缺点是通常不可能直接检测融合基因，并且对结果的解释是主观的。第三种方法是逆转录聚合酶链反应，具有可操作性强的优点。为已知融合基因设计的聚合酶链反应引物可以简单快速地用于检测和判断。这三种技术仅适用于肿瘤组织样本，这限制了其应用。因为许多晚期癌症患者不能采集手术样本，他们不能使用这些检测技术来检测融合基因的状态。

然而，高通量测序(NGS)不同于微滴数字聚合酶链反应(ddPCR)，它不仅可以检测组织样本中的融合基因，还可以应用于非侵入性样本如血浆和其他样本来检测肿瘤融合基因。NGS还可以同时检测多种基因和多种融合变异体，并发现未知变异体，但实验操作和数据分析耗时且需要大量样本。DdPCR是对微滴处理后的检测样品进行PCR扩增，从而在少量样品上检测多个基因位点。缺点是无法检测未知的融合基因。

陈其士认为，这些融合基因的检测方法各有利弊，往往需要结合各种检测方法做出综合判断。