研究揭示血栓形成过程中关键受体三维结构

4月30日，中国科学院上海医学研究所召开新闻发布会，宣布该所赵强研究员团队在嘌呤能受体P2Y12R结构生物学领域取得重大突破。P2Y12R、拮抗剂和激动剂的三维结构在5月1日的《自然》杂志上作为两篇独立的文章同时发表(摘要1；摘要2)两篇文章都是由赵强的研究人员撰写的，以上海医学研究所为第一单元。这是一篇极其罕见的科研论文，由国内研究团体在*杂志上背靠背同时发表。

血栓性疾病，包括中风、冠心病、肺栓塞等疾病，是严重威胁人类生命健康、导致死亡和残疾的重要疾病之一。统计显示，血栓性疾病占人类疾病死亡率的51%以上。目前，我国有1000多万血栓性疾病患者，其发病率远高于其他疾病，且呈逐年上升趋势。在血栓性疾病的发病过程中，嘌呤能受体P2Y12R是刺激血栓形成的重要因素。阻断P2Y12R受体可以防止血液凝固，因此阻断P2Y 12R受体也是当代医学研究的热点之一。目前，市场上针对受体的药物年销售额可达数十亿美元。然而，这些药物都有一定的副作用或不足。例如，第二代药物对1/3的患者无效，而第四代P2Y12R受体阻滞剂可能导致患者呼吸困难等。

P2Y12R是一种位于血小板表面的G蛋白偶联受体(GPCR)。其天然配体腺苷二磷酸(ADP)是体内发现的最早和最重要的诱导血小板聚集的物质。受体在止血阻断和病理性动脉血栓形成中起关键作用。然而，由于各种客观因素，如ADP在生物体中的广泛存在，多年来，研究者在这种受体的各种研究中进展缓慢。然而，缺乏关于P2Y12R受体的三维结构和受体配体识别的信息进一步限制了新抗血栓药物的开发。

日前，中国科学院上海医学研究所领导的科研团队，通过广泛的国际合作，同时分析了P2Y12R蛋白分子、激动剂和拮抗剂的高分辨率三维结构，并取得了突破性的研究成果。该研究团队包括来自美国国家卫生研究院(NIH)、斯克里普斯研究所、上海科技大学人类研究所和德国波恩大学的研究人员，以及上海医学院的研究人员。

据介绍，在《自然》杂志的两篇文章中，该研究小组报道了三种不同的复杂结构，即P2Y12R和激动剂2MeSADP的2.5埃分辨率结构，一些激动剂2mEsADP的3.1埃分辨率结构，和阿斯利康开发的临床第二阶段抗中风药物拮抗剂AZD1283的2.6埃分辨率结构。通过比较从不同结构获得的信息，研究人员对加速或减缓血栓形成的受体和药物分子之间相互作用的细节有了深刻的理解，并首次解释了不同药物分子的可能作用机制。

“通过比较P2Y12R的不同结构，我们首次观察到细胞外结构域受体的结构具有极强的可塑性，这不仅将极大地帮助我们理解GPCR超家族的结构多样性和信号转导机制，而且对药物改良和治疗各种血栓性疾病的研发具有重要价值，”中国科学院上海医学研究所研究员赵强说，他负责这项研究。“但让我特别高兴和自豪的是，这个结果是来自中国、美国和德国等不同国家的研究人员无缝合作的结果。”

与最近分析的GPCR的其他三维结构相比，P2Y12R的三维结构显示出许多令人兴奋的特征。通过比较不同P2Y12R的三维结构，研究人员发现与该受体结合的激动剂和拮抗剂的取向完全不同，并且这两种类型的分子也仅共享一小部分结合位点，这与其他受体结构基本不一致。更令人惊讶的是，激动剂的组合诱导了受体胞外结构域结构的巨大变化，并且跨膜螺旋和胞外结构域在负磷酸的吸引下形成了更紧密的三维结构，这在以前没有人能够预测到。

“我们已经知道P2Y家族中还有其他几种受体，所以P2Y12R的研究也可以应用到其他方面。例如，另一种受体P2Y2R与肿瘤转移有关，因此这项研究也可能应用于肿瘤治疗。”德国波恩大学的克里斯塔·米勒教授预测到了这一点。

“我们在这项研究中的结果为低毒副作用的药物研发铺平了道路，”文章的另一位作者肯尼斯·雅各布森教授说，他是美国国立卫生研究院糖尿病、消化疾病和肾病研究所生物有机化学的首席科学家。“这项研究可能会给患者的生活带来根本性的改变。"

除了来自赵强的研究人员、克里斯塔·米勒教授和肯尼斯·雅各布森教授之外，参加这项研究的还有来自中国科学院上海医学研究所的张凯华、张进和张丹丹，以及来自吴蓓莉、赵强、姜华良和其他研究小组的几位研究人员。以及斯克里普斯研究所的Gye Won Han、Gustavo Fenanlti、Vadim Cherezov、国家卫生研究院的Jacobson教授高占国、上海科技大学人类研究所的Silvia Paoletta和Raymone C. Stevens。

据报道，这两项研究得到了科技部“973计划”、国家卫生研究院和国家自然科学基金的资助。(来源:黄鑫，科学网)