人类胚胎干细胞重塑生物学概念并进入临床

人类胚胎干细胞的神经“花结”被组装成球体。照片来源:gitcroft

它们将带来前所未有的改变生活的发现。我对此毫不怀疑。

1998年，当研究人员首次发现如何获得人类胚胎干细胞时，Dieter Egli正要开始研究生院。在接下来的20年里，这个多产的细胞伴随着Egli的职业生涯。这位现在在美国哥伦比亚大学工作的生物学家，用它们来探索如何将成年细胞的DNA重新编程为胚胎状态，并解决与糖尿病的发生和治疗有关的问题。Egli甚至帮助开发了一种全新形式的人类胚胎干细胞。它可以简化对不同人类基因的研究。

广泛的研究使Egli成为胚胎干细胞生物学的领导者。这一领域面临着资金有限和*追求竞争性技术的挑战。特别是，各种类似的技术没有相同的道德标准。然而，许多人认为人类胚胎干细胞比以往任何时候都更加重要。"我对胚胎干细胞非常兴奋."埃格里说，“它们将带来前所未有的发现，改变我们的生活。我对此毫不怀疑。”

胚胎干细胞为早期发育提供了高质量的信息。就像天文学家回顾大爆炸以寻求对宇宙的基本见解一样，生物学家探索这些细胞中的分子，以寻找一个原始细胞如何变成数万亿个细胞并拥有令人眼花缭乱的形态和功能的线索。科学家们已经学会了如何将这些细胞转化成代表人体各种组织和器官的几十个成熟细胞。自从2010年尝试修复脊髓损伤以来，已经有十几项临床试验使用胚胎干细胞产生的细胞治疗帕金森氏病、糖尿病和其他疾病。早期结果显示，一些方法是有效的:几天前发布的一份期待已久的报告证实，两名年龄相关性黄斑变性患者的视力有所改善。黄斑变性是一种损害视力的疾病。

试探性的开始

1981年，研究人员成功地从小鼠胚胎中培养出干细胞。他们很快意识到这一发现的巨大潜力，因为这些细胞既能自我复制，又能被推入人体200多种细胞类型中的任何一种。然而，这项技术不容易在灵长类动物身上实现。威斯康星大学的生物学家詹姆斯·汤姆逊花了14年时间成功地将这项技术应用到猴子身上。三年后，汤姆森利用未用于生育治疗的捐赠胚胎创造了世界上第一个人类胚胎干细胞系。

这一发现引发了一场道德风暴。大多数来自宗教界的批评家认为胚胎是人类的一部分，他们希望阻止任何涉及胚胎破坏的研究。2001年，当时的美国总统乔治·沃克·布什将*资金限制在对现有胚胎干细胞系的研究上。该决定迫使计划在美国开展相关研究的科学家寻求私人或国家资助，并经常创建两个实验室——一个用于胚胎干细胞研究，另一个用于美国联邦*资助的工作。在其他国家，包括德国和意大利，这种细胞的创建是完全禁止的。

然而，在可以开展的地方，相关研究仍在继续。来自澳大利亚、新加坡、以色列、加拿大、美国和其他国家的研究人员很快报告说，他们将胚胎干细胞转化为神经元、免疫细胞和跳动的心脏细胞。

这样的研究导致了本世纪再生医学和生物学领域最伟大的创新:诱导多能干细胞的发现。2006年，日本京都大学的干细胞生物学家山中伸弥仅用四种遗传因子成功地将成年小鼠细胞恢复到胚胎状态。第二年，他和汤姆森在人类细胞中实现了同样的壮举。理论上，这一过程提供了与治疗性克隆相同的潜在回报——无限供应符合患者基因的多能细胞，但没有道德困境。

研究遗传病的新工具

研究人员仍在努力培育器官。如果获得了正确的信号分子和三维环境，胚胎干细胞甚至可以在培养皿中形成称为器官样的复杂组织。这种能力对于像俄亥俄州辛辛那提儿童医院的詹姆斯·威尔斯这样的研究人员来说非常重要。威尔斯正在培育用于测试药物的肠道器官，有一天可能会被用于器官移植。

同时，胚胎干细胞的新来源为研究遗传性疾病带来了新的工具。例如，2004年，芝加哥的生殖医生开始使用体外受精产生的胚胎来生产胚胎干细胞系。这些胚胎被发现有遗传缺陷，因此不能用于治疗不孕症。这一努力导致该团队创建了地中海贫血、亨廷顿氏病、马凡综合征、肌营养不良和其他遗传疾病的分子模型。2007年，研究人员利用胚胎干细胞阐明了导致认知障碍的分子变化，这种认知障碍见于被称为脆性X综合征的遗传性疾病。

研究人员表示，诱导多能干细胞为研究培养皿中的疾病提供了更多的前景——干细胞可以从任何疑似遗传病的人身上培养出来。然而，许多人仍然看到胚胎干细胞在这一领域的巨大潜力。胚胎干细胞仍然可以发挥辅助作用。

例如，2008年，哈佛大学的凯文·埃根从患有神经退行性疾病——肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的患者身上获得了诱导多能干细胞系。Eggan从以前使用胚胎干细胞的工作中学到了如何将多能细胞“哄骗”成运动神经元，即受肌萎缩侧索硬化症影响的脑细胞。当使用病人的诱导多能干细胞做同样的工作时，他可以快速比较这两种类型的细胞。病人的细胞比没有肌萎缩侧索硬化的细胞发出更多的电。"我们通过胚胎干细胞的所有工作来了解运动神经元."埃根说。今天，一种抑制病人诱导多能干细胞的抗癫痫药物正在人体内进行试验。预计两个月后会有结果。

它和以前一样重要。

如果能克服一些障碍，胚胎干细胞研究仍有改进的空间。一个大问题是产生多种细胞类型极具挑战性。根据梅尔顿的估计，到目前为止，实际上只有大约10种细胞在功能上与普通人类细胞相似。与此同时，一些用途最广泛的细胞，如卵子和精子，在可预见的未来仍将是一个挑战。

该领域还面临资金方面的不确定性。科学家们经常听到这样的谣言，即美国总统唐纳德·特朗普可能会对胚胎干细胞研究的联邦资助施加新的限制。

然而，许多研究人员认为，尽管胚胎干细胞有起有落，但它已经以一些不可预测的方式反复证明了自己的价值。一些人甚至相应地减少了动物模型的使用，因为胚胎干细胞似乎为研究人类疾病提供了更好的方法。

山中伸弥说胚胎干细胞促进了对诱导多能干细胞的研究。与此同时，这也是汤姆森为人类胚胎干细胞开的“药方”，使得从小鼠到人类诱导多能干细胞的转变仅用了一年时间。在此之前，将各种胚胎干细胞从小鼠转化为人类花费了近20年的时间。"我们确切知道如何培养人类诱导多能干细胞."山中伸弥说。

他认为胚胎干细胞对于理解多能性的机制和提高任何多能细胞的医学用途也是至关重要的。“现在，人类胚胎干细胞和20年前一样重要。我无法想象它的重要性在未来会变得更低。”(宗华编译)

中国科学新闻(2018-05-08第三版国际版)