粪便移植渐为主流医学界接受

Max Nieuwdorp为移植准备了一个人类粪便。资料来源:TIM WONG

粪便移植为许多疾病的治疗带来了新的希望。然而，这个领域的先驱们说，他们仍然需要更科学的研究。

在成为AMC的一名医生后不久，马克斯·尼乌多普遇到了一个棘手的病例:一名81岁的女性因尿路感染引起的并发症住院。她有严重的褥疮，发高烧，不能进食。抗生素破坏了病人的结肠微生物种群后，一种叫做艰难梭菌的机会性病原体侵入了她的身体，导致严重的腹泻和炎症性肠病。

成功案例

仅在美国，难辨梭状芽孢杆菌这种“臭名昭著”的病原体一年内就杀死了至少14000人。在治疗期间，该女性患者使用了几个疗程的万古霉素(在这种情况下常用抗生素)。然而，通常情况下，细菌会产生耐药性。

尼乌多普不愿意看着病人的生命消逝。“我很年轻，也很天真。”他说，并开始搜索医学期刊的数据库，以找到任何方法来挽救病人的生命。当他发现了1958年本·艾泽曼的一篇论文时，他知道该怎么做了，本·艾泽曼当时是丹佛科罗拉多大学的一名医生。“我打算接受粪便移植的治疗，”尼乌多普告诉他的主管乔普·巴特尔斯曼。

巴特尔斯曼很快意识到尼乌多普不是在开玩笑，并同意了尼乌多普的计划。治疗计划很简单:他们将冲洗病人的结肠(希望去除艰难梭菌)，并用捐赠者(她的儿子)的健康菌群代替。他们将她儿子的排泄物与生理盐水混合，通过插入病人鼻子的细塑料管将混合物直接注射到病人的十二指肠。

经过三天的治疗，病人出院了。尼乌多普和巴特尔斯曼决定在接下来的几个月里治疗另外6名艰难梭菌患者。因为这种不寻常的待遇会令人尴尬，他们会等到同事午休后才开始工作。其中四名患者立即康复，另外两名患者接受了第二位捐赠者的粪便移植。

然而，当Nieuwdorp在医院会议上展示结果时，一名医生质疑道:“如果你想通过粪便治疗艰难梭菌感染，为什么不将这种方法应用于心血管患者？”

类似的怀疑已经过去。许多医生现在同意艰难梭菌肠道感染可以通过粪便移植治愈。研究人员还认为，这种肠道菌群的大规模替代也有助于治疗其他疾病，如炎症性肠病、糖尿病和难以捉摸的慢性疲劳综合征。越来越多的医生采用粪便移植作为治疗措施。

尼乌多普说，现在还缺少一种真正科学的方法来进行粪便移植。Nieuwdorp已经成为更多研究的主要倡导者。今年1月，AMC团队在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上发表了一篇文章，描述了一项粪便移植的随机对照临床试验——该研究首次被公开报道。Nieuwdorp还与其他实验室科学家合作，以更好地理解其作用机制。他希望这些研究最终能帮助医生从粪便移植转向更复杂的治疗:给病人注射选定的菌株。

成为主流

Eiseman的开创性论文发表在《外科》杂志上，描述了4例伪膜性小肠结肠炎患者通过肛门滴注液体粪便的治疗。(症状与患有严重艰难梭菌感染的患者相似，但可能由不同的细菌引起。这不是粪便第一次用于医疗。用粪便悬浮液治疗食物中毒和严重腹泻最早是在4世纪由中国医生进行的。到了17世纪，它们被用来治疗患有肠道疾病的奶牛。

2010年，《纽约时报》发表了一篇文章称，美国明尼阿波利斯市明尼苏达大学医学中心的胃肠病学专家亚历山大·霍鲁茨(Alexander Khoruts)通过粪便移植成功治愈了一名患有严重艰难梭菌感染的患者。此后，美国学术界对粪便移植越来越感兴趣。尼乌多普说:“我意识到为了让这种疗法被医生接受，我们必须进行随机的临床试验。”

随后的研究比较了粪便移植与万古霉素或万古霉素联合肠道冲洗的疗效。研究人员选择了120名患者，但在对43名患者进行测试后，研究数据和安全性监测被终止，因为继续下去不符合伦理要求:接受粪便移植的患者中有94%被治愈，相比之下，在测试对照组中分别只有31%和23%。结果发表在《新英格兰医学杂志》上。"这是迈向粪便移植主流医学的又一步."霍斯说。

作用机理

了解粪便移植的原理是使治疗更安全的关键。手术后捐献者的粪便会留在病人体内吗？哪些细菌有能力控制健康和疾病？移植的微生物如何与患者体内的微生物相互作用？尼乌多普与荷兰瓦克宁大学的微生物生态学家威廉·德·沃斯(厌氧菌专家)合作。他们的团队是人类肠道研究领域的领导者。德沃斯说:“我们已经证明，一些重要的菌株已经在艰难梭菌患者中消失，而其他有害菌株却很普遍。”他的研究还证明，艰难梭菌患者的微生物多样性程度仅相当于一个1岁儿童。然而，在抑制治疗后，来自供体的厌氧菌将停留在患者的肠道中，以帮助患者恢复微生物多样性。

尼乌多普的同事还包括瑞典哥德堡大学的弗雷德里克·巴克德(Fredrik Backhed)，他管理着一个家鼠实验室，受试者在完全无菌的条件下生长，使科学家能够研究特定菌株的影响。尼乌多普说:“我们正在用不同的捐赠者进行实验，寻找能够影响健康和疾病的超级细菌。”

这项实验的希望是，医生最终能够控制这些细菌的排泄和注入。但是澳大利亚消化疾病中心的胃肠病学家托马斯·博罗迪说，经过培养的钡灌肠剂可能会有副作用，而且其疗效低于具有完整生态系统的粪便。随着实验室的不断繁殖，细菌可能会变异并失去治愈能力。

许多人仍然相信钡灌肠是一种有效的方法。最近，由日本东京大学的肯尼亚本田(Kenya Honda)领导的一个团队报告说，在治疗患有结肠炎和过敏性腹泻的小鼠的过程中，研究人员使用了17种无害的梭状芽胞杆菌(被证明能够刺激免疫系统分泌调节性T细胞)作为治疗方法，有效地抑制了免疫过度反应。

在一个名为“重新接种”的实验项目中，由金斯敦皇后大学的伊莱恩·彼得洛夫和圭尔夫大学的艾玛·艾伦·韦科领导的研究小组成功开发了一种由33种菌株组成的粪便装置，用于治疗艰难梭菌和炎症性肠病。他们希望这些菌株风险更小，同时为完整的粪便移植提供帮助。Allen-Vercoe最初培养了70个菌株，Petrof最终根据每个菌株的致病性和抗生素抗性选择了33个菌株。她说，在做最后选择时，她依靠自己的判断:“我会把这种难闻的东西放进我妈妈的身体里吗？不要。然后我会消除这种紧张。”

美国公司Rebiotix也是志趣相投。最近，美国食品和药物管理局发布了一项旨在治疗艰难梭菌的二期临床试验。Rebiotix的创始人兼首席执行官李·琼斯在一封电子邮件中写道:“我们不认为我们的产品是粪便移植。相反，我们正在开发一种基于生物医学形式的微生物修复疗法。”

尼乌多普认为这种治疗仍有许多可能性，但他认为实现这些可能性需要时间。他说:“我现在36岁了，如果微生物分析能在我60岁时成为医院实验室的标准程序，我会非常高兴。”目前，粪便移植的禁忌已经不复存在，尼乌多普对此非常高兴。(段鑫)

中国科学新闻(2013-09-02第三版国际版)