北京大学分子所何爱彬、李川昀团队揭示心肌细胞核小体更新机制

2019年5月20日，北京大学分子医学研究所、北京大学与清华大学生命科学联合中心何爱斌课题组与分子科学研究所李传韵课题组合作，在《循环研究》在线发表了题为《复制-非依赖组蛋白翻转强调成年人表观遗传稳态》的研究成果。这项研究发现，与非增殖性成年心肌细胞的较长寿命相比，非复制性核小体更新更快。该机制可控制调节区组蛋白乙酰化修饰的水平，并在心脏功能稳态中发挥重要作用。这一成果为理解心脏表观遗传调控和心脏病治疗提供了理论基础。

EED调控复制独立组蛋白更新速率的模式图

在真核生物中，DNA包裹组蛋白八聚体形成核小体。然而，核小体与DNA的结合不是一成不变的，而是经历一个动态组装和解聚过程(核小体/组蛋白更新)，这可以为调节因子接近和结合DNA提供机会。脱氧核糖核酸的复制伴随着特定修饰的组蛋白的解聚和组装，包括新合成的组蛋白修饰，其被精确地复制到子细胞中。因此，先前研究的组蛋白更新对表观遗传稳态的精确调节必然会受到伴随着DNA复制的组蛋白标记的被动组蛋白稀释的干扰。

研究组巧妙地选择几乎不增殖的小鼠成体心肌细胞作为研究对象，利用H2B-绿色荧光蛋白脉冲追踪实验探讨复制非依赖性组蛋白更新的功能和调控机制。该方法不仅避免了DNA复制的影响，而且实现了体内和全基因组水平的组蛋白更新研究。结果表明，心肌细胞组蛋白快速更新区富含活性转录基因和顺式调控元件。他们进一步以增强子为研究对象。该研究阐明了染色质修饰因子EED通过与染色质重塑因子BRG1相互作用来调节组蛋白更新速率，从而改变H3K27ac的修饰水平并影响增强子的活性。该研究结果对理解正常哺乳动物组织表观遗传环境的维持和动态调控具有重要意义。

北京大学分子医学研究所的博士生李玉妹和艾姗姗，以及北京大学-清华大学生命科学联合中心的博士生于贤红是本文的共同主要作者。贺爱斌和李传韵是本文的交流作者。该研究得到了科技部干细胞项目、国家自然科学基金和北京大学清华生命科学联合中心的支持。