人活着赖着一口氧气 2019年诺贝尔生理学或医学奖解读

中国有句老话，一口气可以呼吸。瑞典卡罗琳医学院的诺贝尔委员会也有同样的想法。

2019年诺贝尔生理医学奖将于北京时间10月7日揭晓。美国哈佛医学院教授威廉·凯琳、英国牛津大学教授彼得·拉特克利夫和美国约翰·霍普金斯大学医学院教授格雷格·塞门扎分享了该奖项，以表彰他们在细胞感知和适应氧变化的机制方面的发现。

发现“命门”

氧气占地球空气的21%，对动物生命的维持至关重要。为了将食物转化为有用的能量，动物细胞中几乎所有的线粒体都使用氧气。

每个人都知道氧的重要性，但细胞如何感知和适应氧含量的变化一直是个谜。

1992年，在塞门扎发现了缺氧诱导因子。此后，拉特克利夫和卡琳发现了缺氧诱导因子的降解机制。缺氧诱导因子的水平受氧含量的影响。在高氧条件下，缺氧诱导因子被修饰和降解。在缺氧条件下，缺氧诱导因子不会被修饰，也不会被降解。

通过独立的研究，这三个人讲述了一个完整的关于细胞感受氧的过程——在低氧条件下，细胞中缺氧诱导因子的水平增加，这导致这种蛋白质水平的增加，因为它不能被降解。该蛋白可通过转录调节引起一些缺氧相关基因的表达，如调节促红细胞生成素基因的表达和诱导血管内皮生长因子基因的表达，血管内皮生长因子基因是一种负责血管生成的分子。

血管生成和红细胞生成代表两种典型的缺氧反应，这足以表明缺氧诱导因子是细胞感知缺氧的中心分子上海第二军医大学教授孙说:“此外，我们后来发现人体内大约5%的基因可能受这一因子的转录调控。”

事实上，血管生成对人体至关重要。例如，肿瘤的生长需要大量的血管来提供营养。

"缺氧诱导因子可以调节肿瘤细胞的发生和发展."中国科学院院士、清华大学生命科学学院教授陈告诉《中国科学》杂志，这意味着肿瘤的快速生长导致肿瘤内部缺氧，从而诱导缺氧诱导因子的表达，从而促进血管生成和肿瘤生长。

那么，当人类掌握了这个秘密，它能用来治疗疾病吗？

药物研发进展中

多年来，科学界希望通过降低或维持低氧诱导因子的含量水平来调节低氧诱导因子的表达，并为肿瘤治疗提供潜在的药物靶点。

“基础研究是应用的基础。这是一项非常重要的基础研究，有助于人们了解氧气如何影响基因表达和细胞代谢，为许多疾病的治疗提供了希望。”陈说，“除了肿瘤，还有许多疾病可能受此因素影响，如冠心病。”

此前，世界上首个小分子缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂罗沙司塔已在中国和日本上市，用于治疗慢性肾脏病引起的透析患者贫血。

2019年7月，《新英格兰医学杂志》连续在线发表了两篇关于肾性贫血的研究文章。这是该杂志首次以*医生为第一作者和通讯作者发表新药的第三阶段临床试验。这也是该杂志首次连续出版中国团队的临床试验。

“Roxasta是世界上第一种具有全新作用机制的原创研究药物。该公司首次获准在中国上市，这具有里程碑意义。”中国医学科学院血液研究所血液医院副院长肖志坚透露，罗沙斯塔目前正在中美两国同时进行骨髓增生异常综合征的二期临床试验，而中国将立即启动三期临床试验。

然而，并不是每个人都很乐观。孙·薛军说，每个人都基本了解动物细胞感受和适应氧含量变化的分子机制。根据该领域的相关发现，一些人试图开发新的抗肿瘤方法，“但目前，除了血管内皮生长因子单克隆抗体阻断剂外，其他应用前景并不明显”。

与中国学者密切合作

青海大学高原医学研究中心主任格日里和塞门扎是伙伴和好朋友。在盖里的印象中，塞门扎个子很高，留着大胡子，非常开朗和平易近人。“他是作为一个路人来到我们家的，像我们蒙古人一样喝酒，吃羊肉，抓手，过得非常愉快。”

当然，他们交流的焦点仍然是科学研究。塞门扎不仅对藏族人适应高原环境的机制有极大的热情，而且对这片土地上的藏羚羊等野生动物也很感兴趣，因为这些动物对缺氧环境也表现出神奇的适应性。

通过多年的合作，塞门扎和格鲁吉亚队取得了一系列重要成果。2018年，作为该通讯的共同作者，盖里和塞门扎在《生物化学和生物物理学研究通讯杂志》上发表了一项研究，阐述了高原鼠兔适应寒冷和缺氧环境的分子机制。

他们还在青海蒙古“天骄一号”的全基因组序列图和藏族适应缺氧环境的机制方面进行了广泛的合作研究。这些文章发表在《公共科学图书馆——遗传学》和《自然——遗传学》杂志上。塞门扎明确表示，今后将继续与中国开展更多合作。

导言:

小威廉·凯琳(William g . Kaelin)1957年出生于纽约。他获得了杜伦公爵大学的医学博士学位，并在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学和波士顿的达纳-费伯癌症研究所接受了内科和肿瘤学方面的专门培训。他在达纳-费伯癌症研究所建立了自己的研究实验室，并于2002年成为哈佛医学院的教授。自1998年以来，他一直是霍华德·休斯医学研究所的研究员。

彼得·拉特克利夫爵士于1954年出生在兰开夏郡。他在剑桥大学冈维尔和凯斯学院学习医学，并在牛津大学接受肾病专业培训。他在牛津大学成立了一个独立的研究小组，并于1996年成为教授。他是伦敦弗朗西斯·克里克研究所的临床研究主任，牛津目标发现研究所的主任，也是路德维希癌症研究所的成员。

格雷格·塞门扎1956年出生于纽约。他获得了波士顿哈佛大学的生物学学士学位。1984年，他获得了费城宾夕法尼亚大学医学院的医学博士学位，并接受了达勒姆杜克大学儿科医生的培训。他在巴尔的摩的约翰·霍普金斯大学做博士后培训，并在那里成立了一个独立的研究小组。1999年，他成为约翰·霍普金斯大学的全职教授。自2003年以来，他一直是约翰·霍普金斯大学细胞工程研究所血管研究项目的主任。