解密抗病毒药：潜伏与反潜伏的终极“间谍战”

目前，我国新冠状动脉肺炎的疫情仍很猖獗，目前还没有有效的特异性抗病毒药物得到证实，因此有人提出没有治疗新冠状动脉肺炎的药物的担忧。真的是这样吗？

特定药物的“成本效益”问题

在300多种已知的人类病毒中，只有少数病毒(如艾滋病毒)开发出了特定的抗病毒药物。大多数病毒感染可以通过自身免疫自我治愈，只要在大多数时候进行对症治疗。对于那些从体内逃脱的病毒来说，只要它们被隔离，它们就会自动进入“无子状态”。

这种基于现代医学对症治疗、人类自身免疫抵抗和公共卫生防控隔离的“抗毒三联拳”相当强大。无论是2003年的非典病毒、2012年的MERS病毒还是2019年的寨卡病毒，它都被这一铁拳打败了。

自疫情爆发以来，国家卫生委员会发布了五版《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案》。它以对症治疗为基础，结合非特异性抗病毒药物、抗感染药物、中成药和消炎药，最大限度地发挥“抗毒三拳”的功效。截至2月6日，已有1200多名轻、重症患者成功治愈。

许多人对病毒的恐惧也来自另一个误解——因为大多数病毒没有特定的药物，这表明病毒有巨大的魔力，人类不知道药物在哪里。

在这方面，病毒实际上是自然界中最简单的物种。口罩可以阻止大多数呼吸道病毒的传播，少量消毒剂可以灭活体外的病毒。在这种情况下，为什么许多病毒没有特定的抗病毒药物？

这实际上是一个“成本有效”的问题——开发对病毒危害很小或感染后很快治愈的特定药物几乎没有临床价值。在人类“反毒三重拳”的严格预防下，新病毒的致命和暴力爆发一般不会持续太久。当药物被开发出来时，它们通常会随着时间的推移而改变，而新药是“无用的”。

此外，在对抗病毒的战斗中，人类发现了比药物更好的终极武器——疫苗。

自19世纪发现天花疫苗以来，人类已经形成了一种成熟的抗病毒思想:一方面，寻找具有高免疫活性和低毒性的病毒蛋白片段，制备疫苗来刺激人体的特异性抵抗；另一方面，我们将针对危害极大的病毒开发特定的药物。

生物学上的“无间道”

目前，没有针对新冠状病毒的特定药物的原因并不是病毒本身“天下无敌”，而是药物开发有其固有的周期，但这种流行病发生得太快了。事实上，在疫情爆发后的一个月内，研究人员已经发现了多种潜在的候选药物。尽管该结果仍需要进一步的临床验证，但它可能已经是人类历史上开发新病毒药物的最快速度。

然而，鉴于缺乏关于这些药物对抗新冠状病毒的研究数据，我们不妨期待基于我们现有的知识，药物和病毒之间的战争将如何开始。

对于病毒来说，生存是它们唯一的需求，尽最大努力增殖也是它们维持物种生存的方式。然而，由于没有细胞结构，病毒缺乏增殖所需的外部环境(稳定的物理和化学条件、丰富的原料来源和持续的能量供应)，它们必须“隐蔽产卵”，潜伏在人体细胞中，上演“混入、利用和逃逸”的生物地狱事件。

首先，病毒使用“身份证”(病毒表面的一种蛋白质)和人类细胞上相应的“进入控制系统”(细胞表面的一种受体蛋白质)来欺骗大门进入细胞。

进入细胞后，病毒会尽快释放自身(将遗传物质从蛋白质外壳中分离出来，这在技术上称为脱壳)，通过“插件”(如转录酶、逆转录酶、蛋白酶、整合酶等)与细胞的遗传物质整合(在技术上称为整合)。)，并操作细胞中的各种机器以绝望的方式自我生产。

最后，病毒必须带着它的大后代逃离“高速铁路”(通常是细胞分泌的小泡)，从上议院逃脱，找到下议院。

这条路上满是间谍，如履薄冰。一方面，人体强大的免疫系统会在任何时候看穿它们的本来面目，并产生抗体来“杀死”。另一方面，人类发明的抗病毒药物也将发起一轮轮“反强奸”行动。

例如，这次加入抗冠状病毒肺炎指南的洛匹那韦和利托那韦，以及寄予厚望的里奇韦，就像三个负责任的“管理者”。看到病毒奇怪的插件(蛋白酶和核糖核酸聚合酶)，他们冲上去进行拆除和清除，希望他们也能拆除无法识别的新冠状病毒。

“好心做坏事”的免疫系统

作为这场竞赛的另一方，病毒不会束手无策。为了避开人体的免疫系统和抗病毒药物，他们选择了两种简单有效的反击策略，一种是容易忍受的，另一种是潜伏的。

这种病毒的弱点是变异，这种变异会使免疫系统无法识别自己，从而欺骗免疫系统，避免药物。冬眠是一个长期的策略，在宿主体内静静地休息，直到免疫系统疲惫不堪，警惕性变弱。

流感病毒是这两种间谍策略的缩影。通过改变它们的外观，他们打败了最早的药物前身金刚烷胺，并且疫苗必须升级。通过冬眠，它们已经存活了数千年，并不时肆虐，无意中成为历史上最凶残的杀手之一。

因此，除了特定的抗病毒药物外，还有一些增强机体免疫功能的非特异性药物，如干扰素和中成药(连花清瘟胶囊等)。)，在抗病毒治疗中也发挥着极其重要的作用。

然而，免疫系统太“强”，有时并不是一件好事。

公平地说，杀死并不是病毒的第一心脏，宿主的死亡也是病毒在体内的灾难。病毒潜伏的最终模式是感染尽可能多的细胞，并在宿主的不死前身下繁殖尽可能多的细胞。然而，由于其无处不在的潜力，它们给精确杀死免疫系统带来了极大的困难，甚至产生了“杀死1000个敌人，伤害800个我们自己”的不良后果。

例如，在非典疫情中，由非典病毒引起的死亡的直接原因之一恰恰是免疫系统猛烈地攻击被病毒感染的肺细胞，导致大量肺泡细胞死亡，从而破坏人体的呼吸功能。这也是为什么在治疗严重的新冠状动脉肺炎患者时，应适当降低患者的免疫反应。

抗病毒药物的目的是抑制病毒在宿主体内的潜伏和扩散，减少病毒对机体的损害。毒品和病毒之间的间谍战永远不会结束。面对新的冠状肺炎疫情，医务工作者和科学家从未与病毒妥协。随着相关新药临床试验的开展和一系列潜在药物的筛选，我们没有必要恐慌或失去信心。

毕竟，春天不会走远，也不会有严冬。

(作者分别是华中科技大学同济医学院药理学系副教授和教授)