纳米管网络让细胞相互分享

朊病毒通过纳米管在小鼠细胞间传播。资料来源:郭佳欣·古塞特

美国密歇根大学的发育生物学家山下幸子曾经认为他对果蝇睾丸了解很多。但是五年前，当她在这个器官上做了一系列实验时，结果令她迷惑不解。

山下的团队一直在研究果蝇如何维持精子供应，并设计了特定的细胞在此过程中产生特定的蛋白质组。然而，一些蛋白质似乎已经完全转移到另一组细胞中，而不是出现在人工细胞中。

山下和他的同事茧·稻叶称这种现象为“不可思议的交易”他们相信这种现象是真实的，但他们不明白发生了什么。因此，他们搁置了这个项目，直到一年多以后，稻叶给山下看了一些纳米小管的照片。这些小管从一个细胞延伸到另一个细胞，它们可能是“非法交易”的黑手。

起初，山下对此表示怀疑。但是她在12年前决定从她的博士后项目中挖掘图像。果然，纤细的小管延伸到目标细胞。山下说:“这真是令人大开眼界。”

细胞“走私”路线

该小组在2015年发表了这项研究，指出这些小管可以帮助睾丸细胞准确沟通，并将信息传递给一些“邻居”。我们认为这种蛋白质是被“走私”的。山下说，“但我们不认为有真正的轨道。"

山下的管道已经被添加到细胞间神秘通道的扩展目录中。在哺乳动物细胞中，更长的管道似乎不仅传输分子信号，还传输更大的“货物”，如病毒颗粒、朊病毒，甚至线粒体，细胞能量的“发电机”。

德国海德堡大学的神经生物学家阿明·鲁斯通说，这些观察显示了细胞间意想不到的连接水平。20年前，他第一次发现了这种管子。他提到，如果这是正确的，“它将改变医学应用和生物学的一切，因为它将改变我们看待组织的方式”。

但是北卡罗来纳大学的细胞生物学家理查德·切尼还没有准备好开始修改教科书。切尼一直密切关注这一领域，并与鲁斯通的博士生导师合作。他说，毫无疑问，这个地方到处都是细长的突起。但问题是，它们在做什么——当细胞相互接触时发送简单的信息，或者打开一个缺口以促进大规模运输？

他说:“我敢打赌，这是基于接触信号，你不需要大量的分子拷贝，而不是发生在州际公路上的事情。”

无论如何，困难在于这些小管很难研究。人们很难认识到它们的存在，更不用说证明它们确实有功能。山下用新工具发现，果蝇的这些通道通过直接接触发送信号。然而，在哺乳动物细胞中寻找小管的研究人员没有这些资源，来自哺乳动物组织的相关证据甚至很少。

然而，最近人们对这些管道有些兴趣。英国制药公司葛兰素史克新兴平台的负责人乔治·奥卡福就是其中之一。他认为这些小管可以解释为什么阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、疟疾、艾滋病和朊病毒感染等疾病难以治疗。“有一个特征不是许多传统疗法的目标，那就是疾病在细胞间传播的方式。”他说。

功能更复杂

科学家已经知道，一些细胞利用丝状延伸体作为临时据点，将自己从一个地方转移到另一个地方。但是在1999年，旧金山加利福尼亚大学的细胞生物学家托马斯·科恩伯格提出，它们可能会参与更复杂的事情。

科恩伯格观察了苍蝇幼虫翅膀的发育，看到一大块丝状纤维从翅膀延伸到信号中心，这对它们的生长至关重要。他创造了“细胞系”一词来描述这些细丝。他认为一些被认为是由扩散引起的细胞颤动实际上可能是由细胞系计划的。这个想法令人惊讶，进展缓慢，但现在它正朝着教科书“前进”。

2004年，这两个研究小组分别发表了一些更激进的观点:哺乳动物细胞中的纳米管似乎在来回移动细胞器和小泡等“商品”。鲁斯通在培养皿中发现了一种连接老鼠细胞的细直管，因为他忘记了实验中的清洗步骤。

鲁斯通和海德堡大学的导师汉斯·赫尔曼·格德斯设计了能够产生荧光蛋白的细胞，并观察了分子从一个细胞流向另一个细胞的过程。在他们发表在《科学》上的论文中，他们将这种结构描述为“纳米管高速公路”。

同年，伦敦帝国理工学院的丹尼尔·戴维斯团队描述了一个“膜纳米管”网络:这些细胞的外膜被拉伸成几个细胞长度，以连接不同类型的免疫细胞；一个细胞产生的脂质出现在另一个细胞的表面。

“关键不在于我们看到了它们，而在于你决定要挖掘和调查什么。”戴维斯说。该团队随后描述了不同种类的纳米管，其中一些内部有囊泡和线粒体，其他的有细菌“冲浪”。

同时，其他实验室也报道了神经元细胞、上皮细胞、间充质干细胞、几种免疫细胞和各种癌症的细胞连接管。此外，科学家还发现了更多不同形状的小管。

2010年，格迪斯和他的同事报道了一些通道最终形成缝隙连接:这些通道可以通过肽和核糖核酸分子。山下推测，这种联系可能比神经元突触更具概念性。“首先，膜突起可能已经进化，而更高级的生物可能已经开始升级它们，使其具有更复杂的功能。”她说。

大多数研究者更关心这些细胞通道在人类健康和疾病中的作用。2015年，由癌症专家弗兰克·温克勒领导的海德堡大学团队提出了最有力的证据。像其他人一样，温克勒的团队最初并不打算研究细胞过程。他们想测试一个检测人类神经胶质瘤生长的系统。研究人员将从肿瘤细胞中提取的细胞注入小鼠大脑，观察这些细胞。

癌细胞侵入后，它们前面会有管状突起，许多管子通过缝隙连接细胞。结果相互连接的细胞在辐射下成功存活，但分离的细胞被杀死，这可能是因为缝隙连接帮助细胞将有毒离子扩散到“邻居”

当辐射杀死连接在一起的肿瘤细胞时，这些细胞的细胞核有时会沿着管道向下移动，然后扩展到“干净”的区域，形成一个充满活力的新癌细胞。这些“肿瘤微管”也在患者的活检中发现，而密度较大的导管与耐药性更强的癌症和较差的预后有关。

怀疑是强大的

当细胞的传统定义处于“危险”中时，毫无疑问，怀疑论仍然很强。明尼苏达大学的癌症研究员埃米尔·卢(Emil Lou)说，他提出的资助人类癌症纳米管研究的提议遭到了嘲笑，因为评论家不相信这种结构的存在。

其他人认为它们确实存在，但只藏在培养皿世界里。英国牛津大学的免疫学家迈克尔·达斯汀说，他曾经历过培养皿中的细胞结构不会出现在生物体的致密组织中。例如，准备产生抗体的白细胞可以在培养皿中产生“美丽对称”的眼睛图案，但它们在体内是混乱和不对称的。

然后，还有一些机械问题:一些研究人员认为管道的两端都是敞开的，这样货物就可以进出。但是霍华德·休斯医学研究所的细胞生物学家詹妮弗·利平科特-施瓦茨认为，这将导致细胞质混合和细胞融合。"那些认为这种联系存在的人需要和一些生物物理学家谈谈."她说。相反，她认为膜管的接触可能很少，仅够受体细胞接触并吞食管中的货物。

这些差异可能导致该领域缺乏严谨性。法国巴斯德研究所(pasteur institute)的细胞生物学家乔拉·祖佐罗(Chiara Zurzolo)发现，朊病毒和其他神经退行性蛋白质可以穿过纳米管，他提到，许多论文不应该仅仅试图评估管是闭合的还是打开的，甚至不应该评估囊泡或类似物质是否被允许移动。此外，管道类型的激增和它们不同的名称使得连贯的讨论变得困难。“我们必须严格遵守我们称之为这些结构的东西，而现在它是混乱的。”她说。

但是加州大学欧文分校的细胞生物学家伊恩·史密斯说，获得活细胞的清晰图像比语义统一要好。"这个领域真正需要的是小管运输的直接可视化."他说。即使在培养的细胞中，大多数显微镜技术也不能清楚地看到这些结构的作用。

娄回忆说，起初人们告诉他这些管子是人工制品或视觉幻觉。“然后人们说，‘好吧，仅仅因为它们生长在一个盘子里并不意味着它和生物学有任何关系’，或者‘好吧，你可能弄错了这些或者扭曲了它们’。”

不过，娄喜欢这个研究方向。“我认为我们必须把它作为一个治疗目标来认真对待。五年前我不可能这么说。”(张张编)