新冠病毒入侵人体瞬间发生了什么？西湖大学破解真相

北京时间2月21日凌晨，西湖大学的周强研究团队在预先打印好的BioRxiv平台上发布了一份文件，报道了新冠状病毒表面s蛋白受体结合结构域与细胞表面全长蛋白ACE2的复合物结构，揭开了新冠状病毒入侵人类细胞的神秘面纱。

就在两天前，该团队刚刚在bioRxiv上公布了新的冠状病毒受体ACE2的全长结构。

这两篇预印论文的第一作者是阎，他是西湖大学生命科学学院的博士后，通讯员是西湖大学生命科学学院的研究员周强。这是由西湖大学承担的浙江省“新型冠状病毒应急防治工程”的重要成果，得到了浙江省、杭州市和西湖区相关部门的大力支持。

西湖大学周强的研究团队(左起)是:闫、周强和。

s蛋白通过“劫持”ACE2入侵人体

由新型冠状病毒引发的肺炎疫情将冠状病毒、S蛋白和ACE2等模糊的生物学术语公之于众。

先前的研究发现，感染人类细胞的新型冠状病毒的关键在于冠状病毒S蛋白和人类ACE2蛋白的结合。准确地说，新的冠状病毒S蛋白“劫持”了最初控制血压的ACE2，并通过其组合侵入人体。

所有的S蛋白都被称为尖峰糖蛋白，位于新冠状病毒的最外层，就像一个接一个突出的“冠”。根据奥斯汀德克萨斯大学研究小组的最新分析结果，新的冠状病毒S蛋白以三聚体形式存在。每种单体含有约1300个氨基酸，其中300个氨基酸构成“受体结合域”(RBD)，即S蛋白与ACE2连接的地方。

血管紧张素转换酶2被称为血管紧张素转换酶2，是一种参与人体血压调节的蛋白质，广泛存在于肺、心、肾和肠道。

关于S蛋白和ACE2之间的关系，西湖大学的特别研究员梁韬用了一个更生动的比喻:“如果你把人体想象成一所房子，把新的冠状病毒想象成一个强盗，那么ACE2就是这所房子的门把手；s蛋白捕获了它，然后病毒直接进入人体细胞。

s蛋白在ACE2表面起着桥梁的作用

尽管S蛋白和ACE2是双方接触的前线，但在疫情爆发前，科学家从未见过ACE2的全貌以及新冠状病毒的ACE2和S蛋白之间的相互作用。

两天前，周强的实验室首次报道了ACE2全长蛋白的高分辨率三维结构。这次，他们进一步分析了新冠状病毒的ACE2全长蛋白和S蛋白受体结合域的复杂结构。

那么，从分析的复合结构中可以看到什么？

周强的研究小组发现，在形态学上，新冠状病毒的S蛋白像一座桥一样横跨在ACE2的表面，也像病毒的一只手，紧紧地抓着ACE2，这与非典病毒非常相似。新冠状病毒S蛋白的受体结合域也与非典病毒序列非常相似，相似度达到82%。

新冠状病毒S蛋白受体结合域(RBD)与血管紧张素转换酶2相互作用示意图

进一步的分析表明，研究人员可以看到哪些氨基酸与新冠状病毒表面的S蛋白上的ACE2相互作用。与非典型肺炎病毒和血管紧张素转换酶2的相互作用相比，新冠状病毒S蛋白的一些氨基酸残基发生了很大变化。

德克萨斯大学奥斯汀分校的研究小组在19日发表在《科学》杂志上的文章中发现，人类血管紧张素转换酶2蛋白与新冠状病毒S蛋白的结合亲和力比非典病毒S蛋白高10到20倍。

与冠状病毒S蛋白的结构相比，RBD-ACEB0AT1复合物由RBD结构域锚定在一起。左边是新型冠状病毒2019，右边是非典病毒。

周强团队的这项研究可能解释了为什么新的冠状病毒和非典病毒与乙酰乙酸乙酯的结合能力不同，这可能会影响病毒的传染性。然而，对传染性的具体影响需要通过其他实验手段来验证。

为后续的靶向药物研究提供关键信息

新的冠状病毒流行扰乱了人们的生活节奏。由于仍然缺乏针对新冠状病毒的特定药物，公众特别期待与新冠状病毒相关的科学研究。

冷冻电镜下RBD-ACEB0AT1复合材料的密度图显示了框架中RBD和ACE2之间的相互作用界面。

周强的团队表示，复杂结构的分析属于基础研究的进展，与抗流行病药物的研发没有必然联系。然而，这真的很重要。由于蛋白质的结构在很大程度上决定了它的性质和功能，所以观察清爽型冠状病毒S蛋白、ACE2及其相互作用的结构就相当于清楚地看到“敌人的出现”，这为后续科学家的靶向药物研究提供了更多的信息。只有了解敌人和你自己，你才能赢得所有的战斗。

研究结果的另一个意义在于，计算生物学的研究人员可以在此基础上建立不同的模型，然后进行有针对性的研究，以确定哪些突变可以进一步改善S蛋白和ACE2之间的相互作用，从而设计针对S蛋白或ACE2蛋白的药物和抗体。或者设计小分子来破坏它们的相互作用。所有这些为药物设计和检测方法的发展提供了坚实的基础。

据了解，在过去两年中，周强的实验室一直在研究人类氨基酸转运蛋白。他们已经瞄准了几个目标蛋白质，ACE2就是其中之一。新的冠状肺炎疫情爆发后，周强的团队迅速提高了ACE2研究工作的优先级，并以最快的速度获得了研究成果，为以后的药物研发提供了关键信息。