复旦大学细胞焦亡作用机理研究获进展

(记者黄鑫)复旦大学生命科学学院李继熙课题组在炎症性坏死(细胞死亡)机制研究方面取得了重要进展。相关结果最近发表在《美国国家科学院院刊》上。

细胞焦烧死亡是机体感知病原微生物感染后引发的一种免疫防御反应，在对抗和消除病原感染的危险信号方面起着重要作用。局灶性细胞死亡实质上是由多种病理生理过程密切相关的GS DMD蛋白介导的细胞炎症性坏死。一旦发生这种情况，GSDMD蛋白的N-末端高度聚集，并与脂质结合在细胞膜上形成孔，并且细胞逐渐膨胀至细胞破裂。最终，大量细胞内容物如白细胞介素-1β被释放出来，激活了强烈的炎症反应。然而，仍然缺乏高分辨率的GSDMD蛋白的三维结构信息，从自抑制状态到激活状态的构象变化尚不清楚。

李继西的团队用X射线晶体衍射分析了GSDMD-C的三维精细结构，并结合X射线小角衍射和动态光散射技术分析了GSDMD的溶液结构和理化性质。研究发现，GSDMD-C的第一个柔性区进入GSDMD-N域，这在GSDMD的稳定性中起着重要作用。同时，基于三维结构的定点诱变和替代实验表明，该区域对细胞存活至关重要。

表面电荷分布显示GSDMD的N-末端结构域的表面在与C-末端结构域分离后暴露出来，并且通过正负电荷之间的相互作用进行进一步的寡聚化，从而导致细胞烧焦。

《中国科学日报》(第四版综合版，2017年9月25日)