急性髓系白血病治疗靶点研究获新发现

(记者黄鑫)日前，记者从上海交通大学获悉，医学院附属瑞金医院和上海血液研究所的研究人员证实，小鼠造血系统中的DNA甲基转移酶3A(Dnmt3a)R878H突变基因的条件敲除可诱导急性髓系白血病(AML)，而mTOR通路的异常激活可能是一个潜在的治疗靶点。相关论文最近发表在美国国家科学院杂志上。中国科学院诸宸院士、中国工程院陈赛娟院士、上海血液研究所王月英研究员为合著者。

早在2011年，该研究小组就发现，急性单核细胞白血病患者中Dnmt3a突变频率较高，与预后不良相关，为急性髓系白血病的诊断和预后评估提供了新的分子标记。研究人员还发现，突变可以影响白血病相关基因的DNA甲基化水平，从而提高这些基因的表达水平，最终导致慢性粒单核细胞白血病的发生。

近年来，研究人员利用胚胎显微注射技术建立了Dnmt3a R878H条件性敲入小鼠模型。进一步发现，在内源性启动子/增强子的控制下，Dnmt3a突变的遗传变化可引起小鼠造血干/祖细胞的异常增殖并诱导急性髓系白血病，而白血病来源细胞主要是LSK的造血干/祖细胞群体。

通过研究白血病细胞的转录组和脱氧核糖核酸甲基化谱以及白血病干细胞/祖细胞的单细胞核糖核酸测序分析，研究人员发现脱氧核糖核酸3a R878H突变可导致基因表达和表观遗传调控模式的显著变化，导致造血细胞分化迟缓和过度增殖。同时，研究发现，脱氧核糖核酸甲基转移酶3a突变可以通过脱氧核糖核酸低甲基化修饰增加脱氧核糖核酸的活化，从而上调关键细胞周期蛋白CDK1的表达，促进造血细胞增殖。过表达的CDK1可磷酸化组蛋白甲基化修饰酶EZ2，导致组蛋白H3K27三甲基化谱异常。

研究人员使用雷帕霉素，一种mTOR的特异性抑制剂，并发现它能显著抑制白血病细胞的增殖，显著减轻白血病症状并延长小鼠的存活时间，这表明异常激活的mTOR可用作潜在的药物靶标。

《中国科学新闻》(第一版集锦，2017年5月10日)