免疫疗法不起效，原来肿瘤细胞打开“隐身”基因

自从2011年第一种免疫检查点抑制剂问世以来，患有黑色素瘤、乳腺癌、肺癌和其他癌症的患者获得了生命的希望，存活率显著提高。不幸的是，这种免疫疗法并不是对所有癌症患者都有效。以乳腺癌为例，一些研究估计只有5%~30%的患者受益于免疫检查点抑制剂药物的使用。

许多科学家想知道为什么大多数病人对免疫疗法没有反应。“是什么阻止免疫系统识别和攻击肿瘤？理解这一点是为所有癌症患者找到治疗方法的第一步。”美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心的罗伯特·布拉德利博士认为。

就在最近，布拉德利博士和他的同事斯蒂芬·塔普斯科特博士领导的一个研究小组发现了一个可能部分回答了这个问题的基因。瞄准这种叫做DUX4的基因可能会帮助更多的癌症患者从免疫检查点抑制剂中获益。这项研究最近发表在《细胞，发育细胞》的子期刊上。

为了找到可能影响癌症免疫反应的肿瘤相关基因，布拉德利博士的团队检查了近10，000个肿瘤样本的基因表达谱。这些病例包括33种癌症，包括实体瘤，如膀胱癌、乳腺癌、肺癌、肾癌和胃癌。在26种不同类型的癌症中，研究人员发现了几个与癌症高度相关的基因。

其中，DUX4基因引起了研究者的关注。过去，没有人将这种基因与癌症联系起来。

塔普斯科特博士过去一直在研究DUX4蛋白，他知道DUX4作为一种转录因子，在早期胚胎发育过程中驱动基因表达。在成人体细胞中，DUX4通常应该是沉默的。事实上，当基因突变导致肌肉细胞中DUX4的异常重启时，人们将遭受一种罕见的疾病，这种疾病被称为面肩肱型营养不良(FSHD)。

为什么DUX4出现在这么多种癌细胞中？为了找出这种基因给癌细胞带来了什么好处，研究小组进行了进一步的探索。

▲本研究的主要作者是斯蒂芬·塔普斯科特博士、艾米·坎贝尔博士、周国良博士和罗伯特·布拉德利博士(照片来源:弗雷德·哈钦森癌症研究中心)

首先，研究人员证实DUX4在大多数癌细胞中重新激活，激活与早期胚胎发育相同的基因表达。

对DUX4和癌细胞免疫反应之间关系的进一步探索表明，与不表达DUX4的癌细胞相比，表达DUX4的肿瘤中免疫细胞的杀伤活性减弱。

为了找出原因，研究小组将注意力转向杀死癌细胞的免疫T细胞。t细胞只能攻击他们“看到的”通过检查其他细胞表面的蛋白质片段(抗原肽)，T细胞可以判断是否需要发起攻击。主要的组织相容性复合体(MHC)第一类分子负责向T细胞呈递这种抗原肽。

然而，当研究人员检查肿瘤细胞系中MHC-1分子的水平时，他们发现当DUX4的表达水平高时，MHC-1的水平降低。" DUX4阻止MHC呈递抗原，因此癌细胞对免疫系统来说是“看不见的”. "塔普斯科特教授解释道。

▲DUX4与MHC-1依赖抗原呈递关系示意图(照片来源:参考[1)

在这种情况下，一些患者对免疫检查点抑制剂没有反应。会不会是DUX4导致癌细胞变得不可见？

为了检验这种联系，研究人员检查了转移性黑色素瘤患者捐献的组织样本。这些患者接受了CTLA-4抗体或帕金森-1抗体(一种免疫检查点抑制剂)的治疗。在分析了这些样品中DUX4的表达水平后，可以肯定的是，与药物治疗后肿瘤萎缩的患者相比，DUX4的转录活性在似乎没有任何作用的患者中更高。此外，肿瘤中DUX4无表达或低表达的患者比DUX4水平较高的患者有更长的无进展生存期和总生存期！

布拉德利博士说，这一结果表明，通过检查癌细胞中的DUX4，可以确定哪些患者可能不受免疫检查点抑制剂的影响。

在塔普斯科特博士看来，他们正在开发的针对罕见疾病FSHD的DUX4靶向药物可能有助于提高免疫检查点抑制剂在多种癌症治疗中的功效。据报道，研究小组已经开始在实验室测试这种药物对癌细胞DUX4的有效性。

我们期望这项工作最终将导致DUX4靶向治疗的发展，并帮助免疫疗法惠及更多的癌症患者。