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神秘的新基因可从“垃圾DNA”中产生

科普小知识2021-08-22 14:29:21
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神秘的新基因可从“垃圾DNA”中产生

像人类一样,基因也有家族联系,这种联系会随着时间流逝,并把它们与祖先联系起来。那个祖先不断复制和传播,每个周期都有所改变。

在过去40年的大部分时间里,科学家们一直认为这是新基因诞生的基本方式——从现有基因的拷贝中诞生。原始版本继续忠实地执行它的任务,而新版本可以*地发展新的功能。

然而,一些基因似乎挑战了这一最初的观点。他们没有已知的亲属,与其他基因没有相似之处。它们就像神秘野兽的分子版本——隐藏在遥远的雨林深处,似乎与地球上任何其他生物都没有关系。

几十年来,孤儿基因从何而来的谜团一直困扰着科学家。但近年来,一种一度被认为是异端的解释变得越来越有影响力——许多孤儿基因来自所谓的“垃圾DNA”,即基因之间神秘的非编码DNA片段。加州大学戴维斯分校的生物学家大卫·贝京说:“不知何故,基因功能刚刚出现。”

神秘的新基因可从“垃圾DNA”中产生

新基因产生的鼓点出现在小鼠谱系进化历史的几个点上(如图中的红线所示)。大约800万年前新基因生产的高峰与地球脱离“雪球”状态的时间相吻合。在此之前,地球几乎完全冻结。最新的峰值代表许多新基因,其中许多将在进化中消失。如果所有的基因都是通过复制产生的,那么它们应该都是在生命起源后不久,也就是大约38亿年前产生的(如图中的绿线所示)。资料来源:陶茨和多马泽特-洛索,《自然评论遗传学》,2011年

这种从未编码的DNA到基因的转化曾经被认为是不可能的。然而,从酵母和果蝇到老鼠和人类,越来越多不同生物的例子让大多数专家确信这些新生基因确实存在,一些科学家认为它们甚至可能非常普遍。不久前,在维也纳举行的分子生物学和进化学会年会上发布的一项研究确定了600个新的潜在人类基因。巴塞罗那德尔马研究所的进化生物学家马卡拉做了这份报告。他说:“人们过去认为从头开始的基因很罕见,但现在他们越来越频繁地发现这些基因。”

研究人员开始意识到从头基因可能是基因组的一个重要部分,但是仍然不清楚它们有多少,它们的功能是什么。更重要的是,这些基因的突变会导致灾难性的后果。德国明斯特大学的生物信息学专家埃里希·博格-鲍尔说:“这些新基因似乎通常也是最重要的基因。”

追踪孤儿基因

在数千个已知的基因家族中,许多基因的产生可以用标准的基因复制模型来解释。然而,这种模式有其局限性。这意味着大多数新基因的创造在生物进化历史上很早就完成了。35亿年前,最早的生物大分子建立了一系列遗传学的基本结构单元。在那之后,生命只能在每个周期对这些结构单元进行微小的改变。然而,如果生命工具箱的内容如此有限,那么如此丰富多彩的生物王国是如何通过进化形成的呢?博格-鲍尔指出:“如果新零件只能从旧零件中生产出来,我们将很难解释进化过程中的根本变化。”

20世纪90年代,随着DNA测序技术的兴起,第一个证据出现了,它表明严格的复制模型不足以解释所有基因的起源。在分析酵母基因组的过程中,研究人员发现三分之一的酵母基因与其他生物的已知基因没有相似之处。当时,许多科学家认为这些孤儿属于未被发现的基因家族,但这一假设并未得到证实。在过去的十年里,科学家已经对数千个生物体的DNA进行了测序,但是许多孤儿基因仍然没有被分类,它们的起源仍然是个谜。

2006年,“开始”发现了新基因确实可以在非编码的DNA中产生的第一个证据。他在标准实验室里比较了果蝇和其他果蝇的基因序列。不同果蝇物种的大多数基因组是相似的,但是贝茨和他的同事发现了几个基因,它们只存在于一两个物种中,这意味着它们不是现有基因祖先的后代。开始提出果蝇非编码DNA的“随机”序列可以通过突变转化为功能基因。

然而,从随机的DNA序列中创造基因似乎几乎是不可能的。这就像把一罐印有字母的积木随意扔在地上,希望它们能自动拼出一个流畅的句子。“垃圾脱氧核糖核酸”必须积累一定的突变,这样它才能被细胞读取,转录成核糖核酸,或者成为一个调控元件,指示基因应该在何时何地被激活。同样,就像一个句子,一个基因必须有一个开始和一个结束,并且必须有一个简短的序列来指示它的开始和结束。

此外,由基因产生的核糖核酸或蛋白质必须是有用的。新产生的基因可能是有害的,可能会产生有害的蛋白质,就像阿尔茨海默病患者大脑中的蛋白质一样。位于图森的亚利桑那大学的生物学家乔安娜·马塞尔告诉我们:“蛋白质很容易错误折叠并造成损害。由于随机序列的产物会带来很多麻烦,所以很难解释它们是如何产生有用的新蛋白质的。”马塞尔正在研究进化如何解决这个问题。

对“开始”假说的另一个挑战是,要区分从无到有的基因和经历了巨大变化、不再与祖先相似的基因并不容易。(很难确定真正的新生基因,这仍然是该领域争议的来源之一。)

十年前,马克斯·普朗克进化生物学研究所的生物学家迪亚特·陶兹和许多研究人员一样,对“开始”的想法持怀疑态度。陶兹找到了孤儿基因的另一种解释:一些神秘的基因进化得如此之快,以至于很难识别它们与祖先的相似之处;其他的是通过现有基因片段的重组产生的。

后来,他的研究小组意外发现了Pldi基因,这是以前阿森纳球员波多尔斯基的名字命名的。老鼠、老鼠和人类都有这个序列。在后两种物种中,这种DNA保持沉默,这意味着它不会被转化为核糖核酸或蛋白质。它只在小鼠体内有活性,可以转录成核糖核酸,并发挥重要作用。如果雄性老鼠缺乏这种基因,它们的精子会游得更慢,睾丸也会更小。

研究人员成功地追踪到了一系列突变,这些突变将这种沉默的非编码DNA转化成了一种活跃的基因。这项研究表明,该基因确实是从零开始创造的,而不是属于一个现有的基因家族,而是在进化过程中发生了无法识别的变化。陶兹说:“此时我想,嗯,这一定是可能的。”

大量的新基因

科学家现在已经发现了许多明确无误的例子,从零开始支持基因复制:酵母中的基因决定有性或无性繁殖;果蝇和其他双翅目昆虫的关键飞行基因;还有一些只在人类中发现的基因,其功能尚未被确认。

阿尔巴和他的合作者在今年的分子生物学和进化学会年会上展示了他们的成果。利用强大的新核糖核酸分析技术,他们在人类和黑猩猩的基因组中发现了数百个被认为是从零开始的基因,这是以前研究的基因数量的10倍。在Albà团队发现的600个人类特异性基因中,80%是全新的,以前从未发现过。

不幸的是,解码新生基因的功能比识别它们要困难得多。但至少,他们中的一些人不是普通人。证据表明,一些新基因很快变得至关重要,例如,果蝇中20%的新基因是生存所必需的。还有许多带有自然选择痕迹的新基因,表明它们对生物体的贡献。

至少有一种新的人类基因在大脑中活跃表达,这使得一些科学家推测这种基因可能促进了大脑进化。其他突变与癌症有关,表明它们在细胞中具有重要功能。都柏林三一学院的遗传学家奥菲·麦克利萨特发现了第一个人类从头基因,他说:“功能障碍会导致如此严重的后果,这表明基因的正常功能非常重要,或者会产生巨大的影响。”

来自简单美德的蛋白质

从头基因的研究也促进了一个更大的概念变化,它改变了我们对蛋白质形态和功能的理解。从头开始的基因通常很短,产生相对较小的蛋白质。传统观点认为,蛋白质应该折叠成一个精确的结构,而新的蛋白质从零开始就有一个更加无序的结构,这使得它们更加松弛,能够与更多种类的分子结合。在生化术语中,这些新生蛋白质是混杂的。

科学家对这些短链蛋白质的行为仍然知之甚少,主要是因为传统的筛选技术往往忽略了它们。大多数寻找基因及其相应蛋白质的方法都会挑选出与已知基因相似的较长序列。开始说:“我们很容易错过他们。”

这种情况正在改变。科学家们意识到了短链蛋白质的重要性,并开始采用新技术来检测基因。结果,从头开始的基因数量可能会激增。马塞尔说:“我们还不知道这些较短基因的具体功能。对于它们的生物学功能,我们仍有很多东西要探索。”

科学家还想找出一个特别令人困惑的问题:从头开始的基因是如何整合到驱动细胞运作的复杂反应网络中的。这就像一辆自行车自发地长出一个新零件,并迅速将其整合到自己的机械装置中,尽管自行车没有这个零件也能很好地运行。贝茨说:“这个问题很吸引人,但却完全不为人知。”

一种叫做ESRG的人类特有基因是这一神秘现象的一个很好的例子,在猴子和其他灵长类动物身上也发现了它的一些片段。然而,这种基因只在人类中有活性,对维持原始胚胎干细胞非常重要。然而,没有它,猴子和黑猩猩也能产生胚胎干细胞。麦克利萨特指出:“这个人类特异性基因必须先于这个基因发挥功能,因为其他生物也有这些干细胞。”

“新基因如何获得功能?它是如何成为细胞生命过程的一部分的?”麦克利萨特说,“对我来说,这是目前最重要的问题。”