基因疗法与接种疫苗结合 鼻腔注射有望打败流感

一种叫做F16的抗体可以保护动物免受一系列流感病毒的侵害。

资料来源:D. Corti和A. Lanzavecchia

现在，研究人员想出了一个替代方案，作为流感病毒出现时更快的策略:该方案只需要将带有保护性抗体的基因注射到人们的鼻子里。研究表明，这种方法借助于基因治疗和疫苗接种的双重概念，但有其独特性，可以保护小鼠免受一系列流感病毒的侵害。詹姆士·威尔森是宾夕法尼亚大学领先的基因治疗研究员。他把这个想法归因于2010年4月与比尔·盖茨的一次会面。威尔逊一直在研究一种叫做腺相关病毒(AAV)的无害基因治疗工具是否可以用作基因传递工具来治疗遗传性疾病，如囊性纤维化和血友病。盖茨基金会旨在关注全球健康问题。他“问我是否可以将AAV介导的疗法应用于流行病和新感染，”威尔逊回忆道。

威尔逊被这个想法深深吸引住了。依靠艾滋病研究人员进行的动物研究和他自己在囊性纤维化方面的工作，他想知道一个特别设计的AAV能否将编码流感抗体的基因转移到被支气管覆盖的细胞中。如果这种疗法能达到预期效果，这些所谓的上皮细胞将在病毒试图引起感染的地方产生流感抗体。

研究开始时涉及的一个关键问题是决定生产哪些抗体，因为有许多不同的流感病毒株。一个普遍适用的解决方案将是最理想的。随后，2011年，瑞士贝林索纳生物医学研究所的免疫学家安东尼奥·兰萨韦奇亚(Antonio Lanzavecchia)在《科学》杂志上发表了一篇论文，称他们的研究分离出了一种罕见的“广泛中和抗体”，能够抵抗多种流感病毒株。

Wilson和他的同事设计AAV携带抗这种罕见抗体的基因。当他们将病毒注射到小鼠和雪貂的鼻子里时，这些动物的上皮细胞产生了实验希望获得的抗体。然后，他们用一系列危险的流感病毒来“测试”这些动物，没有针对这些病毒的单一疫苗，包括导致人类和家禽死亡的H5N1和导致臭名昭著的1918年流感大流行的H1N1。发表在5月29日的《科学转化医学》杂志上的报告称，在预防疾病的过程中，这种抗体在大多数情况下都能提供可靠的保护。

"这是一项出色的研究。"兰萨韦奇亚说，这一成就主要归功于2002年在艾滋病预防和控制领域首次进行类似实验的研究人员。"这是其他团队开创的方法的新应用."他说，“主要问题是:你想如何使用这种方法？基因疗法能预防流感吗？”

他解释说，问题在于这种策略不同于疫苗接种，疫苗接种使免疫系统产生抗体，并使身体知道如何在疫苗接种后几年甚至几十年内产生抗体。在这项研究中，AAV扮演着特洛伊木马的角色，引导支气管上皮细胞产生抗体。现在的问题是上皮细胞能持续产生抗体多久。

宾夕法尼亚州费城儿童医院的分子病毒学家菲利普·约翰逊参与了AAV的早期研究和猿类抗艾滋病病毒感染抗体的研究。2009年，他在《自然医学》上发表了一项基于猴子的研究结果。他研究的载体有效工作了一年多。相比之下，在Wilson的研究中，经过大约3个月的猴子试验后，AAV的疗效开始逐渐减弱。约翰逊说，一个关键的区别是，他把载体注射到猴子的肌肉中，那里有可以存活很长时间的细胞，而威尔逊把载体注射到猴子的鼻子里。他指出，治疗所依赖的支气管上皮细胞会不断脱落。

威尔逊承认，在流感大流行期间仅提供3个月的保护是“不理想的”。他目前的工作是增加治疗的持久性，他说他的目标是将持久性延长到6个月。然而，他说，目标不是让载体永久产生抗体。不这样做的部分原因是出于安全考虑。威尔逊曾领导过一项以腺病毒载体为研究对象的基因治疗研究，该研究因1999年导致患者杰西·格尔辛格(Jesse Gelsinger)死亡而闻名，给整个研究领域带来了重大挫折。尽管AAV从未对人类造成任何伤害，但关于人工病毒载体仍有许多未知因素。

威尔逊认为，在研究人员能够找到能够引发广泛中和抗体的疫苗之前，他的研究是一个权宜之计。但是到目前为止，尽管付出了巨大的努力，研究人员仍然无法设计出一种疫苗来促进这些强大分子的产生。“我们还有很长的路要走。”他说，“在我们得到最好的结果之前，我们只能坚持不懈地学习。”(杨继华)

《中国科学新闻》(国际版，第二版，2013年6月6日)