苏大强的阿尔茨海默症是“绝症”？攻克又见新曙光

预备知识:

什么是老年痴呆症？

如何快速检测老年痴呆症？

本月26日，一个来自西班牙的研究小组在成年人的大脑中发现了大量新生神经元，其中年龄最大的个体甚至接近90岁。然而，阿尔茨海默病患者大脑中新神经元的形成显著减少。这项研究可能会为攻克阿尔茨海默病带来新的曙光。相关论文发表在《自然医学》杂志上。

人类记忆黑仔:老年痴呆症

阿尔茨海默病简称为阿尔茨海默病。近年来，有许多关于生病的老人向警察寻求帮助的报道，因为他们不记得回家的路。这种记忆障碍是阿尔茨海默病患者最典型的症状。此外，阿尔茨海默病患者还表现出神经精神症状，如认知功能障碍，一旦发病就不可逆转。

图1 ad前期症状主要包括短期记忆退化、理解和表达能力下降、认知障碍、人格改变和日常行为困难。(照片来源:健康每日帮助计划组)

根据世界卫生组织的数据，全世界约有4750万人患有老年痴呆症，而中国有近1000万确诊病例，占世界的四分之一。随着老龄化程度的增加，预计到2050年，中国老年人口将增长到4亿，老年痴呆症患者将达到2000万。

值得注意的是，由于阿尔茨海默病患者主要是老年人，并且随着年龄的增长病情逐渐恶化，很多人认为这是一种衰老症状，但并没有引起足够的重视。事实上，阿尔茨海默病是一种疾病。没有有效的预防和治疗方法，家庭和社会将面临沉重的负担。

药物研发的道路是漫长的。

阿尔茨海默病是一种隐匿发病的复杂异质性疾病。其特征性变化主要是β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和神经细胞内的神经原纤维缠结。此外，还有皮质弥漫性萎缩、脑沟扩大、脑室扩大和神经元大量减少。

尽管阿尔茨海默病的发病机制尚未确定，但研究者和制药公司一直在努力开发能够缓解和治疗该病的药物，但收效甚微。

本月21日，美国生物技术公司Biogen和日本著名制药公司Eisai宣布终止对一种名为aducanumab的阿尔茨海默病药物的两项全球三期研究。Aducanumab主要针对淀粉样β沉积的病理特征而开发。在分析了两项研究的数据后，独立的数据监测机构认为该药物对阿尔茨海默病患者的认知障碍没有改善。此外，著名的制药公司罗氏公司最近宣布终止了几项关于阿尔茨海默病药物的临床研究，这给阿尔茨海默病药物的开发带来了困难。

另一种方法:寻找新的神经元

图2健康大脑神经元(左)和患病大脑神经元(右)(图片来源:veer gallery)。

阿尔茨海默病患者大脑的一个重要特征是神经元大量减少。基于这一特点，一些研究者致力于通过训练或药物刺激神经元再生来预防和治疗阿尔茨海默病。众所周知，人体的大部分器官都会发生细胞衰退，新的细胞会不断产生。例如，肝脏有很强的再生细胞的能力。然而，成人大脑中是否有新的神经元一直存在争议。

在早期的大脑研究中，在显微镜下，在成人大脑中没有观察到分裂的神经元。因此，长期以来，人们认为神经元不会再生。在过去的20到30年里，随着新的实验技术的发展，例如使用新的放射性元素标记和核苷酸类似物标记技术，来自不同国家的科学家相继报道了在成人大脑中发现新生神经元。然而，对成人大脑新生神经元的真实观察研究主要来自啮齿动物，而来自成人大脑的直接证据很少，因此以下结论仍然不足。

成人大脑中新神经元的奥秘

在研究人员急于寻找成年人大脑中存在新生神经元的证据的时候，2018年对新生神经元的两项研究增加了问题的迷雾。来自美国的两个研究小组采用了相似的方法，但是得到了相反的结果。其中一项研究发表在《自然》杂志上。它来自旧金山加州大学索雷尔的第一小组。发表在《细胞-干细胞》杂志上的另一项研究来自哥伦比亚大学的波尔德里尼团队2。

在这两项研究中，以人的尸体脑为研究对象，用免疫荧光染色法标记双皮质素(DCX)的一种蛋白，该蛋白主要在分裂后的神经元和子代神经中表达。

索雷尔团队研究了59具尸体大脑标本，这些标本来自于年龄在14周至77岁之间的胎儿，而博尔德里尼团队研究了28具健康个体的尸体大脑标本，年龄在14岁至79岁之间。在前者中，在胎儿和婴儿的脑中发现了大量的神经元母细胞和新生神经元，但在所有成人脑标本中未观察到新生神经元。后者发现，即使在老年人中，死亡时海马体中仍有数千个新生神经元。

成人大脑中有新的神经元吗？答案似乎更加不确定。

图3神经元(图片来源:veer画廊)

尘埃落定？新研究揭开新生神经元的神秘面纱

令人振奋的是，头两份报告发表才一年，发表在《今日自然医学》杂志上的一项研究给了每个人一剂强心针。来自西班牙的拉姆斯菲尔德·马丁团队在健康成年人和阿尔茨海默病患者死前的大脑中发现了大量新生神经元。最老的个体甚至接近90岁。那么拉姆斯菲尔德的研究更可信吗？

在详细阅读这篇文章之前，让我们先看看海马体，一个与记忆和神经元再生相关的大脑区域。这个大脑区域被命名是因为它类似于海马体。海马包含四个亚区，即CA1、CA2、CA3和齿状回(图4)。

海马体主要负责学习和记忆。此外，海马体在成年哺乳动物的大脑中还有另一个独特而重要的特征，它可以为大脑提供新的神经元。这个过程也被称为“成年海马神经发生(AHN)”。新发现的神经元主要来自DG区。对大量阿尔茨海默病患者大脑的研究表明，海马DG区的神经发生发生了显著变化。

图4大鼠大脑海马的主要结构。左侧是冠状面，右侧是矢状面。资料来源:乔治·帕西诺斯和查尔斯·沃森，《鼠脑》(鼠脑立体定向图谱第6版)

由于以前研究报告的不一致和人类大脑标本的稀少，研究人员在标本预处理时非常谨慎。

首先，他们排除了医疗记录中显示的患有神经疾病或认知障碍的个体的大脑，并确认这些个体的大脑处于Braak阶段的第0阶段，即大脑中没有病理变化。布拉克分期来自德国神经病理学家黑科·布拉克，他主要研究帕金森病的发病机制。经过大量的标本研究，发现帕金森病患者的脑损伤可分为6个阶段。从第一阶段到第六阶段，大脑的病理损伤越来越严重，病人的症状也越来越严重。后来布拉克分期也被用来评估阿尔茨海默病患者的病程进展。

此外，研究人员严格监控脑死亡和组织固定之间的时间间隔，以确保最佳的固定时间和条件。同时，避免了冷冻、石蜡包埋和其他可能对脑组织造成损伤的机械操作，最终获得了13名年龄在43岁至87岁之间的人的大脑。通过DCX染色，研究人员很高兴地发现成千上万的神经元在DG中表达DCX蛋白，而在非神经源性的大脑区域没有检测到DCX信号。

情况似乎不错，但研究人员需要找到更可靠的证据。这个想法其实很简单。如果在成人大脑中有新的神经元，因为不同的细胞在不同的时间点分裂，在固定标本时，分裂的神经元应该处于不同的成熟阶段。因此，如果能在表达DCX蛋白的神经元中鉴定出不同成熟阶段的细胞亚群，就能证明在成人脑中确实产生了新的神经元。那么如何识别呢？

事实上，在细胞分裂后，不同的细胞标记将在AHN的不同成熟阶段表达(图5)。例如，神经细胞粘附分子和钙网蛋白(CR)将在未成熟神经元中表达，而钙结合蛋白(CB)将在分化程度较高的神经元中表达。此外，还有一些其他标记。通过检测这些标记的表达，我们可以判断哪些成熟阶段的神经元被定位。

正如所料，研究人员成功地在表达DCX蛋白的神经元中检测到各种标记。大量神经元表达DCX蛋白，同时它们也表达代表不同成熟阶段的标记物，这表明在成人脑中确实有大量新生神经元。

成年海马神经发生中细胞成熟过程中不同标记物的表达阶段模型。(照片来源:翻译自参考文献3)

阿尔茨海默病患者大脑中新生神经元的数量显著减少

为了进一步探索阿尔茨海默病患者的大脑中是否存在新的神经元。拉姆斯菲尔德的团队检查了45名年龄在52岁至97岁之间的阿尔茨海默病患者的大脑。这些患者有不同的病程，涵盖6个Braak阶段。

结果表明，随着年龄的增长，表达DCX蛋白的神经元数量减少。此外，与同龄健康人相比，阿尔茨海默病患者大脑中表达DCX蛋白的神经元数量显著减少(图6)。这表明，除了年龄引起的新生神经元数量减少外，还有其他因素导致阿尔茨海默病患者大脑中新生神经元数量减少。通过检测在不同布拉克期大脑中表达DCX蛋白的神经元中各种细胞标记物的表达水平，发现首先在布拉克ⅲ期患者中神经细胞粘附分子的表达降低。随着病程的发展，其他标志物的表达也逐渐减少。

图6双皮质素阳性细胞数与年龄的关系。图中的白圈和红圈分别代表健康个体和不同病程阶段的阿尔茨海默病患者大脑中表达双皮质素的细胞数量。可以看出，随着年龄的增加，表达双皮质素的细胞数量逐渐减少，并且在阿尔茨海默病患者中表达双皮质素的细胞数量显著低于在相似年龄的健康个体中表达双皮质素的细胞数量。(照片来源:翻译自参考文献3)

阿尔茨海默病防治的新希望

拉姆斯菲尔德团队的研究有力地证明，在健康成人和阿尔茨海默病患者的大脑中都有新的神经元，但阿尔茨海默病患者的新神经元数量显著减少。如果AHN的损伤程度可以用一些非侵入性的方法来检测，这可能是检测阿尔茨海默病发展的一个重要方法。

这项研究也为通过促进神经元再生来治疗包括阿尔茨海默病在内的脑部疾病的探索带来了一线曙光。我希望在不久的将来，我们能听到关于治疗阿尔茨海默病的新药的好消息。

参考:

1.索雷尔，帕雷德斯，-新罗，桑多瓦尔，齐，凯利，詹姆斯，迈尔，张，奥古斯特，张，古铁雷斯，克里格斯坦，马瑟恩，奥德汉姆，黄，加西亚-弗杜戈，杨，布耶拉，海马神经发生急剧下降自然555，377–381(2018)。

2.《人类海马神经发生在整个衰老过程中持续存在》。细胞干细胞22，589–599 . E5(2018)。

3.成人海马神经发生在神经系统健康的受试者中是丰富的，在阿尔茨海默病患者中急剧下降。自然医学，(2019)。

关于老年痴呆症的更多信息:

运动可以促进脑神经再生，延缓老年痴呆症。

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镇上几乎挤满了老年痴呆症患者。