联合药物疗法为儿童脑肿瘤治疗带来“新机”

美国约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心进行的人类细胞和小鼠试验表明，实验性抗癌药物TAK228(也称为大茴香胺)和现有抗癌药物曲美替尼的组合比两者单独使用能更有效地抑制儿童低度胶质瘤的生长。

儿童低度恶性胶质瘤是儿童最常见的脑肿瘤，约占儿童所有脑肿瘤的1/3。儿童的低度恶性胶质瘤源自支持和滋养神经元的脑细胞(胶质细胞)。目前的标准化疗使用有几十年历史的药物。虽然它能有效延长寿命，但副作用或不耐受经常发生。约50%接受传统治疗的儿童患者有肿瘤再生，因此需要更有效和更有针对性的治疗。

在对源自儿童神经胶质瘤的肿瘤细胞系的测试中，联合治疗阻止了肿瘤细胞的生长。研究人员称，在小鼠实验中，使用这些药物后，肿瘤体积减小，小鼠存活时间延长。联合药物治疗后，小鼠体内肿瘤的血液供应也大大减少，这表明该治疗可以阻断肿瘤生长所需的血液，从而“饥饿”肿瘤细胞。据报道，这项研究最近发表在《神经肿瘤学》杂志的网络版上。研究还表明，在儿童患者中开展这些药物联合使用的临床试验将大有裨益。

约翰·霍普金斯大学医学院肿瘤学助理教授埃里克·拉伯说:“这些药物的联合使用可能会达到一加一等于三的效果。”

先前的研究表明，儿童低度恶性胶质瘤含有基因突变，可增加以下两种细胞信号通路的活性:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1和2 (mTOR RC1/2)和Ras/丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)。两者都能激活促进细胞生长的蛋白质。在成人癌症患者的临床试验中，tak 228/sapani rtib可抑制mTOR途径。三甲氧胺已被批准用于治疗黑色素瘤和抑制MAPK途径。Raabe和他的团队发现，当一种药物单独用于治疗癌症或治疗细胞时，癌细胞仍然可以通过另一种途径存活。

在新的研究中，Raabe和他的同事测试了TAK228和曲美替尼对来自病人和实验室生长的儿童的低级别胶质瘤细胞系的影响。这两种药物的结合使肿瘤细胞的生长减少了50%。联合治疗还抑制mTOR和MAPK信号通路的活性，抑制率超过50%，细胞增殖减少90%以上。药物的联合使用杀死了一些儿童的低级神经胶质瘤细胞，比单独使用高出近3倍。

研究人员随后将TAK228、曲美替尼、两者或安慰剂分别用于植入人类低级胶质瘤细胞的小鼠。接受联合治疗的患者的存活率是接受单一治疗的患者的三倍，分别为36天和12天。经过两周的治疗，联合治疗的肿瘤体积平均比单一药物治疗的肿瘤体积小50%。

在动物模型中，联合治疗对mTOR和MAPK通路的抑制率超过80%。在这些肿瘤中生长的细胞数量减少了60%以上。肿瘤供血减少了50-95%。

Raabe强调，必须进行更多的临床前研究，以确定最佳和最安全的可能给药方案，部分原因是曲美他嗪在体内停留4-5天，其靶向MAPK途径是支持儿童正常生长的健康细胞所必需的。此外，接受联合治疗的小鼠的生长不如接受单一药物治疗的小鼠，因此有必要为儿童患者制定给药方案。

“目前，TAK228正处于成人临床试验阶段，正在考虑对儿童脑肿瘤进行早期临床试验。”拉贝说。

相关论文信息:https://doi.org/10.1093/neuonc/noz230