低胆固醇饮食能否拯救纤维肝

4月6日，哥伦比亚大学医学中心的王小波博士在《细胞代谢》杂志上发表了一篇文章，称研究人员发现，只有高浓度的胆固醇才能上调关键转录因子TAZ的表达，并通过向小鼠食物中添加不同浓度的胆固醇诱导非酒精性脂肪性肝炎。高糖、高脂肪但低胆固醇的饮食只会导致脂肪肝，而不会引起炎症和纤维化。

这是否意味着低胆固醇饮食可以避免肝脏纤维化？

“胆固醇是一把双刃剑。高浓度会导致疾病，但保持一定浓度对细胞生长和新陈代谢是必要的。我们正在进行进一步的动物实验来验证降低胆固醇是否能逆转肝纤维化。这需要仔细评估，因为降低肝胆固醇会影响与肝纤维化相关的维生素D和胆酸的合成，其副作用尚不清楚。”王小波告诉《中国科学》，“在我们知道病人胆固醇升高的具体原因(可能因人而异)之前，我们不推荐简单的低胆固醇饮食。"

非酒精性脂肪性肝炎是一种代谢性脂肪肝疾病，已成为世界上最重要的肝病。脂肪肝会导致肝纤维化，进而发展为肝衰竭和肝癌。经过几十年的研究，越来越多的科学家和医学工作者认识到传统的单基因调控理论不能完全解释非酒精性脂肪性肝炎的发病机制，而“多重打击”假说应运而生。因为转录因子可以控制许多基因的表达，所以它们在解释这种复杂疾病的发病机制方面具有独特的优势。

哥伦比亚大学医学中心的研究表明，当TAZ显著上调时，将导致肝脏炎症、细胞死亡、氧化应激和慢性肝纤维化。然而，通过肝细胞特异性小干扰核糖核酸技术抑制三唑能逆转非酒精性脂肪性肝炎引起的肝纤维化。

通过基因敲除、敲除和过表达的动物实验以及相关的肝细胞体外实验，研究人员将已知的HIPO信号通路与未知的上游胆固醇转运结合起来，系统地解释了胆固醇从细胞膜到细胞的转运，通过特定的可溶性腺苷酸环化酶激活钙信号，从而抑制HIPO通路，减少TAZ降解，并最终在蛋白水平上增加TAZ。本研究为非酒精性脂肪性肝炎及相关肝癌药物的进一步研究和开发提供了理论依据。

王小波表示:“我们正在积极推进针对这一信号通路的药物研究，特别是针对下游靶标TAZ的治疗，希望尽快进入临床试验，以解决目前非酒精性脂肪性肝炎无药物治疗的现状。”

研究人员用增加或减少胆固醇的实验来验证这个结论。该胆固醇去除实验是在细胞水平(高胆固醇细胞)模拟的病理状态，但这在动物中无法实现(肝脏将合成胆固醇)。除非使用低浓度胆固醇食物和他汀类药物来抑制内源性胆固醇合成。

“如果实验是以这种方式设计的，最终的结果很难解释具体效果是来自药物他汀还是低胆固醇食物。我们正试图在不改变胆固醇合成的情况下减少食物添加量，从而进一步证明低胆固醇食物的效果。”王小波说:“目前，我们发现TAZ仅在病理条件下上调，如肝癌或急性肝损伤，生理条件下(或每日)无相关报道。这也使得治疗这种分子成为可能，从而尽可能减少药物的副作用。”

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.03.010