中美科学家合作研究发现自身免疫病共有易感基因

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学研究所和南卡罗来纳医科大学等研究机构发现，易感基因与多种自身免疫性疾病有关，并为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征等自身免疫性疾病的治疗和干预找到了新的靶点。相关的研究结果最近发表在国际学术期刊《自然遗传学》的网上。

系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和原发性干燥综合征都是复杂的自身免疫性疾病，其病因和发病机制尚不清楚。系统性红斑狼疮(SLE)的死亡率很高，被认为是世界上难以治疗的疾病。类风湿性关节炎会导致身体残疾，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会造成严重的经济负担。原发性干燥综合征是一种常见疾病，由于症状不被重视，很容易漏诊或误诊。目前，还没有根治这些自身免疫性疾病的方法。激素、免疫抑制剂或生物制剂主要用于控制和缓解疾病恶化。早期诊断和治疗对改善预后有积极意义。

近年来，国内外风湿病学家都非常重视从基因水平研究自身免疫性疾病的发病机制，寻找有效的干预靶点。我们知道在人类基因组中有大量的单核苷酸多态性位点(SNPs)，其中一些仅仅是遗传标签，并不影响表型，也就是说，它们不是功能位点。在疾病遗传学的研究中，只有发现功能性疾病易感位点和易感基因，并阐明其分子机制，才能为疾病干预和治疗提供有效的靶点。作为中国最早成立的风湿病临床诊疗中心，仁济医院在风湿病和自身免疫性疾病领域实力雄厚，在国内外享有良好声誉，曾与上海生命科学院卫生科学研究所、北京大学人民医院、南京医科大学、南卡罗来纳医科大学、加州大学洛杉矶分校、俄克拉荷马医学研究基金会等多个研究单位合作。免疫芯片检测发现系统性红斑狼疮(SLE)有显著的易感位点rs73366469。由于该基因座位于基因组的非编码区，基因表达相关性分析表明该基因座不起作用。然而，因为该位点位于具有重复多拷贝的复杂基因区域附近，所以不可能使用高通量第二代测序技术(NGS)找到与该位点相关的功能性致病位点。因此，研究人员一直无法锁定可干预的致病部位，更不用说研究致病部位的功能变化机制了。

据报道，仁济医院风湿病学研究所的研究团队和美国南卡罗来纳大学的研究团队通过对位于NCF1编码区的特定长片段基因进行扩增和测序的方法，最终在复杂基因区找到了功能性遗传易感性位点rs201802880。NCF1是NAPDH氧化酶(NOX2)复合物的亚单位。该易感位点的突变将导致NCF1蛋白的氨基酸变化，导致NAPDH氧化酶活性氧产生减少，从而参与疾病的发生和发展。更重要的是，他们发现该位点还与类风湿性关节炎和原发性干燥综合征患者的遗传易感性有关。

仁济医院风湿病学研究所所长沈南教授认为，本研究采用第一代测序法寻找功能性致病位点，弥补了第二代测序技术的漏洞，为今后寻找多基因复杂遗传病的功能性致病位点提供了新思路。本研究更重要的价值在于发现各种自身免疫性疾病的关键疾病基因，为各种自身免疫性疾病的干预和治疗提供新的靶点。在临床方面，可以筛选能够增加氧化酶活性氧产生的新药并将其应用于临床治疗，或者可以尝试具有增加氧化酶活性氧产生功能的旧药来特异性地干预和治疗疾病。

据介绍，本研究论文的通信作者是上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病学系的沈南教授、美国南卡罗来纳大学的曹贝蒂教授和赵建博士。第一作者是南卡罗来纳大学的赵建博士和美国仁济医院风湿病学研究所的马建阳。