治疗癌症的最好方法，是不要杀光所有癌细胞？
今年，至少有31000名美国男性被诊断患有前列腺癌，并伴有骨、淋巴结和其他器官的远端转移。尽管有多达52种药物可供患者选择，但超过四分之三的患者最终会因肿瘤而丧生。
在目前的医疗水平下，几乎不可能治愈转移性肿瘤。导致无效治疗和病人死亡的原因有很多，但根本原因与1859年的一个流行观点有关。当时，达尔文用这个想法来解释鸟类和陆龟等物种的兴衰。现在我们称之为进化。如果你把肿瘤细胞想象成达尔文雀，不同岛屿上的雀有稍微不同的喙。达尔文雀以种子为食，而不同岛屿上的种子在形状和其他特征上有所不同。因此，具有最佳喙型匹配种子的达尔文雀将获得最多的食物并喂养更多的后代(当然，它们的后代也继承与它们父母相同的喙)；然而，喙型与种子不匹配的达尔文雀不能获得生存优势。自然选择使不同种类的不同喙形状的雀类能够在它们自己的岛屿上进化。简而言之，当两组生物共享同一个小地方时，适应性更强的一组将逐渐占据上风。
肿瘤细胞将以类似的方式进化。在正常组织中，常驻的非肿瘤细胞能够正常增殖并保持稳定状态，因为它们能够很好地适应周围组织提供的生化信号、营养和物理支持。如果一个肿瘤细胞因为基因突变而不能很好地适应周围环境，它通常就没有多少机会发育和生长，因为正常细胞会与它争夺资源。然而，如果周围环境受到炎症的干扰(有时肿瘤细胞本身或老化过程会引起炎症)，肿瘤细胞可能获得比正常细胞更大的存活优势，并因此发展。因此，周围环境的变化最终决定了突变肿瘤细胞能否成功生长。
上述过程被称为“肿瘤适应性生成”理论，一些动物实验的结果也证实了这一理论——也就是说，周围环境的变化确实可以促进肿瘤生长，而肿瘤细胞本身却没有变化。同样，临床医生也观察到组织稳态失衡的发生，如炎症性肠病，可以促进肿瘤生长。这些现象表明，我们可以通过关注肿瘤细胞所处的环境来加深对肿瘤的理解，而不仅仅是关注肿瘤细胞本身的突变。通过减少由炎症和其他因素引起的组织紊乱，我们将重塑一个更加正常和健康的环境，并最终复制动物实验的结果，以防止肿瘤获得生长优势。
从肿瘤进化的角度来看，它也促进了新的肿瘤治疗策略的诞生，并且我们已经在小规模临床试验中证明了这种策略的有效性。通常，医生会让病人服用大量的化疗药物，以彻底清除体内的肿瘤细胞。起初，化疗非常有效，肿瘤会逐渐减少或消失。然而，一段时间后，肿瘤可能复发并获得耐药性，正如农作物害虫进化出了抗杀虫剂的能力。这种用大量化疗药物杀死癌细胞的方法也被称为“焦土策略”。在前列腺癌的临床试验中，盖茨比采用了一种完全不同于“焦土策略”的方法。他没有使用大量的药物杀死肿瘤区域的好细胞和坏细胞。相反，他只使用了适量的药物来使肿瘤保持在一个小的状态，并没有试图将它们全部杀死。这样，可以维持一定数量的对化疗药物敏感的细胞，并且它们可以很好地抑制耐药肿瘤细胞的数量。
为什么会出现肿瘤？
如果你问医生或肿瘤研究者，为什么衰老、吸烟或辐射与肿瘤密切相关？几乎所有人都会回答:因为这些因素会导致基因突变。在某种程度上，这个答案是正确的。吸烟和辐射确实会导致DNA突变，而且突变会随着年龄的增长而积累。基因突变可以赋予细胞新的特性，如产生高活性的生长信号，促进细胞分裂，抵抗细胞死亡，获得更强的侵袭能力。然而，这种说法太简单了。它只注意细胞的变化，而忽略了外部的微环境。这些外部环境正是细胞(和细胞群体，如整个人体)进化的最重要的驱动力。
我们都知道地球上生命的进化取决于环境的变化，包括地质运动、空气成分、水和环境温度的变化。这些变化使得选择和保留适应新环境的生物特征成为可能，从而创造出令人惊讶的物种多样性。这种达尔文式的动态变化也发生在人体肿瘤的进化过程中。虽然我们都来自分子生物学和内科学，但我们一直对进化和生态学感兴趣。在阅读了该领域的许多文献后，我们意识到驱动进化的力量和过程与过去被忽视的肿瘤发展和肿瘤治疗的情况非常相似。
肿瘤研究人员通常认为获得原发癌突变的细胞具有生长优势。然而，我们发现经典的进化规律仍然存在于肿瘤中:基因突变的内在变化本身并不是好的或坏的。事实上，突变的影响取决于生物体生活的环境。例如，对于达尔文雀来说，喙的类型不是好是坏，但只有特定的喙类型有利于在特定环境下生存。同样，我们推测原癌基因的突变并不能固有地决定癌细胞的生存优势。事实上，如果基因突变削弱了细胞利用周围资源的能力，这种突变很可能是有害的。
古生物学家奈尔斯·艾尔缀奇和史蒂芬·杰·古尔德提出的破点平衡理论也启发了我们。他们发现，有化石记录的物种通常会保持稳定的特征数百万年。只有面对环境的巨大变化，快速进化才偶然发生。这一现象表明，一些组织会保留细胞中发生的基因突变。然而，人体内部环境的变化，如吸烟引起的肺损伤和炎症，会改变进化的方向，并在一定程度上导致肿瘤的发生。
我们研究了年龄相关的骨髓变化如何导致白血病，在这个过程中，我们第一次看到了上述进化规律。当时，迪格雷研究小组的柯蒂斯·亨利(目前在埃默里大学工作)和安德烈·马鲁塞克(目前在莫菲特癌症中心工作)将相同的突变引入不同年龄小鼠的骨髓干细胞。结果表明，相同的原癌基因突变对不同年龄的小鼠有完全不同的影响，这些突变只能促进老年小鼠的细胞增殖。这种年龄差异告诉我们，决定细胞方向的不是细胞内的突变，而是突变细胞周围其他正常细胞的代谢和基因活性。
我们认为，在正常的无突变骨髓干细胞中，对细胞分裂和生长至关重要的基因的活性会随着年龄的增长而降低，但是具有原始癌症突变的骨髓干细胞会重新激活这些基因。然而，这种重新激活是有害的。在正常情况下，这些干细胞可以分化成免疫系统的各种细胞。然而，在老年小鼠中，当具有原始癌症突变的细胞增殖时，将导致白血病。
那为什么小老鼠没有长肿瘤？这是因为幼鼠细胞的生长率和能量利用率已经很高了。换句话说，引入突变的骨髓干细胞周围的正常细胞本身非常活跃，因此这些突变带来的促进不会给突变细胞带来显著的生长优势。因此，青春本身就是抑制肿瘤的一个因素。
虽然我们可以通过戒烟和远离诱变剂来减少一些突变，但突变总是随着年龄的增长而积累，这是不可避免的。然而，基于上述理论和研究，我们提出了另一个抑制肿瘤的可行方案:恢复因衰老、吸烟等因素引起的组织环境变化，从而降低原癌基因突变引起肿瘤生长的概率。换句话说，突变仍然会发生，但是我们可以使突变细胞很难获得自然选择优势，从而抑制它们的增殖。
从预防到治疗
我们对进化规律的研究不仅可以用于预防肿瘤，还可以开发更有效的肿瘤治疗方法，如减缓肿瘤细胞的耐药性。耐药性不仅是肿瘤治疗中的一个问题。最常见的例子应该是作物害虫的抗药性。在过去的一百年里，人类已经设计了一系列的杀虫剂，然而，害虫总是会进化出抗药性。最终，甚至农药制造商也意识到，试图通过喷洒大量农药来彻底消灭害虫会使问题变得更糟。
在医学领域，抗生素也面临着同样的问题:我们必须停止滥用抗生素，以避免微生物的快速进化和耐药病原体的出现。然而，在癌症领域，人们尚未意识到这个问题并采取措施。就像人们喷洒大量杀虫剂一样，医生通常也会对肿瘤患者使用“最大耐受剂量”的化疗药物，直到肿瘤恶化。几乎所有的抗肿瘤药物都会损害身体的其他组织，这些副作用会让患者非常不舒服，甚至致命。“最大耐受剂量”是指给药剂量仅略低于致死剂量或患者不能耐受的剂量。医生将根据肿瘤大小的变化按照剂量标准给药，直到认为治疗成功。如果肿瘤缩小，则认为是成功的。如果肿瘤继续生长，放弃药物。
对大多数病人和医生来说，为了杀死足够多的肿瘤细胞，确实有可能注射尽可能多的药物，这似乎是最好的治疗方法。然而，正如人们正在控制害虫和传染病一样，从进化的角度来看，这种策略对于不可治愈的肿瘤来说是非常不明智的。事实上，它正在加速耐药肿瘤细胞的产生。
我们还可以从害虫控制中吸取另一个教训:“抗药性管理计划”可以让我们长期控制害虫的数量。目前，尚不清楚这一策略是否也适用于肿瘤患者。然而，一些动物实验和早期临床研究表明，这一策略是可行的。
肺早期肿瘤细胞(亮绿色)。因为它们获得了比正常细胞更有利的特性，所以它们可以快速生长。
根据进化规律，现在有一个策略，用抗肿瘤疗法治疗患者一个月，并在肿瘤减少一半后停止治疗。当然，我们只会对现有治疗方法(包括化疗、激素治疗、手术和免疫治疗)无效的患者实施治疗计划。由于肿瘤无法治愈，我们的目标已经改变，尽可能地防止肿瘤的生长和转移。通过停止治疗，我们可以保留大量对抗癌药敏感的细胞，然后肿瘤就会恢复到原来的大小。然而，在肿瘤再生的过程中没有化疗药物，并且大多数细胞将保持对药物的敏感性而不会获得耐药性。在这个过程中，我们使用药物敏感细胞来抑制耐药细胞的生长。因此，这种疗法可以使我们长期有效地控制肿瘤。与传统方法相比，该疗法所需的药物剂量减少，患者的毒副作用也减少，生活质量提高。
自2006年以来，盖茨比实验室一直在使用数学建模和计算机模拟来研究这种治疗方案。以前，类似的数学模型很少用于肿瘤治疗研究，但有太多未知条件。我们必须使用数学和物理的理论和工具来帮助我们选择最有可能成功的条件。根据这个模型，我们已经确定了合适的药物浓度，然后我们将使用小鼠来测试这些剂量，并确定基于进化规律设计的方案是否能够更好地控制肿瘤。
计算机模拟结果表明，该治疗方案的治疗效果非常好，值得在前列腺癌的后续临床试验中进行。为此，我们开始与莫特癌症中心前列腺癌专家张合作。在张博士等数学家和进化生物学家的帮助下，我们建立了一套动态进化模型来模拟前列腺癌的治疗和前列腺癌对不同剂量化疗药物的反应。通过反复运行这些算法，我们最终确定了一系列合适的剂量，这些剂量可以在不增加耐药肿瘤细胞数量的情况下最长时间地控制肿瘤生长。
接下来，我们招募了一些志愿者参与临床试验。这些患者都患有侵袭性前列腺癌，并已转移到其他器官，而临床医生无法完全从患者体内移除肿瘤细胞。到目前为止，这种新疗法的效果非常好。在参与试验的18名患者中，有11名仍在接受治疗。一般来说，常规标准治疗控制肿瘤的平均时间为13个月。在我们的治疗中，平均时间延长到至少34个月。由于一半以上的患者尚未完成治疗，我们还不能给出新疗法的最终结果。值得注意的是，在新疗法中，我们只使用标准治疗剂量的40%。虽然初步结果非常好，但我们仍无法得出最终结论——这种方法可以很好地控制前列腺癌，这并不意味着它也将在其他肿瘤类型中发挥作用。此外，要让患者相信最好的治疗方法是“留下少量的肿瘤细胞，而不是尽可能多地消除肿瘤”并不容易。
肿瘤法则
这种肿瘤发展和治疗的进化模型可以揭开许多关于肿瘤的谜团。病人和医生经常被肿瘤的强大生命力所震惊，而未知的原因和肿瘤的耐药性会让他们绝望。然而，当我们意识到肿瘤和其他生命系统一样，会遵循自然进化规律时，我们就能重新获得控制肿瘤的信心。即使肿瘤无法治愈，我们也可以利用进化的动态变化规律来设计相应的策略，以获得最佳的治疗效果。同时，我们也可以为身体创造一个更好的环境，使它更适合正常细胞而不是肿瘤细胞的生长，从而制定一个新的预防肿瘤的计划。
在过去的一个世纪里，致力于肿瘤研究的科学家们一直在寻找能够精确作用于肿瘤细胞的靶向药物，以杀死肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的影响。然而，肿瘤总是可以通过进化逃避对这些药物的追求。然后，类似地，我们也可以用进化定律来依次限制肿瘤。现在，有一个很好的机会来发展达尔文和他的学校基于进化规律的工作，来发展更可行的计划来对抗致命的肿瘤。