DNA读取复制研究获进展 有望找到遗传病治疗方案

资料来源:埃文·沃顿

通过深入分析脱氧核糖核酸(DNA)的各种成分是如何拼接在一起的，两组科学家最近揭示了DNA是如何被编程和储存遗传信息的。新的研究显示，人们在DNA排列上有意想不到的变化。

为了“开启”和“关闭”DNA上的基因，细胞内的酶必须与核小体相互作用；核小体是含有蛋白质的复合物，可以帮助细胞完成DNA测序。其中一种酶叫做Dot1L，它的突变与儿童白血病有关。

为了帮助提高Dot1L，一种叫做泛素的小蛋白标记必须首先附着在核小体上。然而，Dot1L酶如何物理连接核小体或泛素标记物一直是个谜。现在，在第一项研究中，美国约翰·霍普金斯大学医学院的生物物理学和生物物理化学教授辛西娅·沃尔伯格和实验室的博士后埃文·沃顿终于解开了谜团。

研究人员使用一种被称为冷冻电镜的成像工具来冷冻核小体中的分子，并使用Dot1L来研究它们之间的相互作用。

在最近发表在《细胞》杂志上的一项新研究中，他们发现了意想不到的结果:Dot1L将改变核小体的形状，使它们与Dot1L酶结合更紧密。

冷冻电镜拍摄的高分辨率图像揭示了核小体中心前所未有的重大变化。当Dot1L连接时，从核小体中心突出的尾部结构向上摆动，将酶固定在核小体表面，引起核小体结构的一系列其他变化。

研究人员称，这一观察将改变人们对遗传疾病的看法，因为核小体的结构变化将影响细胞获取DNA的方式。沃登说:“这是一个新的切入点，甚至可能给我们带来意想不到的新发现。”

了解核小体如何通过改变形状与Dot1L紧密结合，可以帮助科学家找到针对这种联系的新治疗方案，尤其是在治疗儿童白血病方面。

在另一项研究中，科学家们关注的是一个在人体内发生数万亿次的过程:一个微小的“分子机器”将细胞中的一个DNA分子复制成两个，确切地说，60亿个无错的DNA片段。"如此精确简直令人难以置信，甚至在如此微观的环境下也是如此."美国基础生物医学研究所所长詹姆斯·伯杰说。

科学家用“复制”这个词来指代复制DNA的分子机器。复制品由一系列蛋白质和酶组成，它们结合在一起形成一个DNA复制机。伯杰说:“我们已经知道复制品的各种组件是如何工作的，但是我们仍然不知道它们是如何一起工作的。”

研究人员指出，复制器就像一*立的复制机器，可以将一个DNA片段复制成两个。驱动这个复制器的“引擎”是helicase。解旋酶解开了DNA双链的配对和螺旋结构，允许复制器获取和复制以遗传密码形式储存的分子信息。像许多汽车引擎一样，直升机场由六个“圆柱体”或“圆环”驱动，它们可以缠绕在DNA上并沿着它的螺纹移动。

伯杰的研究小组以细菌为研究对象，发现了脱氧核糖核酸酶如何将解旋酶环结合到脱氧核糖核酸上。在最近发表在《分子细胞》杂志上的一份报告中，科学家发现脱氧核糖核酸利用其六臂结构之一与解旋酶结合，松开解旋酶环，将其打开，并将其连接到脱氧核糖核酸链上。至此，DnaC完成了任务。

伯杰的实验室仍在研究脱氧核糖核酸如何从复制子复合体中脱离出来，解旋酶“引擎”如何锁定复制子复合体，以及解旋酶如何沿着脱氧核糖核酸移动。他们的研究结果将为确定解旋酶用于抗菌治疗的靶点奠定基础，从而进一步了解解旋酶错误突变引起的遗传病。(赵茜·Xi)

相关纸质信息:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.02.002

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2019.01.023

《中国科学日报》(2019-05-23第二版国际版)