科学家找到迄今对抗偏头疼最佳标靶

抗体能终止偏头痛吗？

科学家找到对抗疾病的最佳目标

资料来源:DAVIDE BONAZZI/@SALZMANART

从我记事起，53岁的罗莎·桑德奎斯特就记录了每月头痛的天数。偏头痛始于她的童年，随着年龄的增长变得越来越严重。自2008年以来，它已经使Sundquist每月至少有15天无法正常生活。

头痛欲裂的疼痛并不是Sundquist最糟糕的症状。恶心、呕吐和对光线、声音和气味的强烈敏感性使她无法工作——桑德奎斯特是一名办公室经理，甚至经常不能离开她在弗吉尼亚州杜弗里斯的不透明的家。在极少数情况下，当Sundquist和她的丈夫以及两个大学年龄的孩子出去吃饭或看电影时，她会戴上太阳镜和耳机来消除噪音。

每10周，Sundquist的脸部和颈部注射32次肉毒杆菌毒素，使神经麻木，就像蜜蜂蜇伤一样。她还拜访了费城的一位神经科医生，他将静脉注射利多卡因7天。Sundquist说利多卡因使她产生了幻觉，但可以减少头痛的发作。最近，她每月偏头痛天数从30天减少到20天。有时候Sundquist还会用triptyne来预防头痛。这是唯一一种专门用于偏头痛开始后止痛的药物。

数以百万计的其他人同样害怕偏头痛的发作，尽管许多人没有桑德奎斯特那么痛苦。在世界范围内，大约12%的人每年至少患一次偏头痛，而女性的发病率大约是男性的3倍。偏头痛研究基金会估计，美国雇员每年因偏头痛而休假1.13亿天，每年损失130亿美元。这一高昂的价格凸显了现有疗法(不仅是药物，还有麻痹神经的注射、行为疗法和特殊饮食)对许多人的帮助有多么小。

然而，一种新的药物正在出现。科学家认为他们可以从根本上预防偏头痛。这些药物阻断了一种叫做降钙素基因相关肽(CGRP)的分子活性，这种活性在偏头痛发作时迅速增加。菲尼克斯梅奥诊所的神经科医生大卫·多迪克说，CGRP是“迄今为止被证明是对抗偏头痛的最佳目标”。荷兰莱顿大学的神经学家米歇尔·费拉里说，这也可能有助于最终解决一个百年难题——什么会引发偏头痛的复合发作。类似于癫痫和其他反复发作的痉挛性疾病，偏头痛可以导致大脑活动在几天内完全失去控制。

血管理论澄清

宾夕法尼亚州以色列蒂瓦制药公司弗雷泽分部的生物学家马塞洛·比加尔(Marcelo BigalBigal)开发了阻断CGRP的药物，他解释说，许多早期药物会收缩血管，加深了对异常血流对偏头痛至关重要的误解。最早的这种药物麦角胺是一种从麦角真菌中提取的强效血管收缩剂。大剂量注射这种真菌会引起痉挛、精神错乱和肢体衰退，但医生发现小剂量注射可以帮助妇女预防产后大出血，有时还能缓解偏头痛。

然而，合成的麦角胺仍然危险地使血管变窄，所以医生和病人欢迎Tripton，他可以选择性地收缩大脑血管。雷公藤于20世纪90年代问世，至今仍是治疗偏头痛最常用的处方药。它能预防50% ~ 60%的吸毒者的偏头痛发作。然而，这些药物并不是对每个人都有效，并且具有与麦角胺和许多止痛药物相同的副作用:如果经常服用，头痛可能会变得更加频繁和严重。

丹麦哥本哈根大学的神经科学家杰斯·奥勒森说，尽管麦角胺和曲普顿对血管有作用，但始于20世纪90年代的研究削弱了血管扩张实际上导致偏头痛的观点。更重要的是，一系列基于详细功能磁共振成像的血管研究已经证实，大脑中的异常血流与偏头痛发作的疼痛无关。

随着偏头痛血管理论的解释，研究人员开始寻找其他潜在的触发机制。一个是大脑正常电活动的中断:一种被称为皮层扩散抑制(CSD)的现象，如痉挛。哈佛大学偏头痛研究员迈克尔·莫斯科维茨(Michael Moskowitz)表示，这种缓慢异常的神经元兴奋波与许多偏头痛患者的先兆密切相关:它通常始于大脑后部的枕叶，传播速度约为每分钟2-3毫米。在其初始阶段，神经元活动被暂时抑制。

莫斯科维茨说，对遗传性偏头痛患者的基因研究和一些动物研究表明，慢性硬膜下血肿在许多偏头痛中起着核心作用。这些研究将偏头痛风险与41种基因变异联系起来，其中许多基因变异位于调节神经元中脑电活动的基因中，并被认为使携带者更易患慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征。

CGRP卷入局部头痛发作

瑞典隆德大学的神经科学家拉尔斯·埃德文森发现CGRP有丰富的处理疼痛的大脑通路和调节血液流动的大脑区域后，开始思考CGRP是否与偏头痛发作有关。很快，他的团队发现CGRP可以引发被认为是偏头痛症状的症状:当从三叉神经血管的神经中释放出来时，它是一种强有力的血管扩张剂。1990年，埃德文森与彼得·古德斯比(目前在伦敦国王学院工作的神经科学家)合作，进一步研究了CGRP在偏头痛患者中的作用。在获得许可从因严重偏头痛来到急诊室的患者的颈静脉采集血样后，研究人员测量了偏头痛发作期间和之后一系列不同肽的量。"令人惊奇的是，CGRP是唯一大量释放的肽."

起初，埃德文森和其他人认为CGRP通过扩张大脑血管引发偏头痛。然而，越来越多的研究表明，CGRP不仅是一种血管扩张剂，也是一种以前未知的能发出疼痛信号的神经递质。其他团队发现，颈静脉血液中CGRP的上升表明偏头痛将会爆发。然后，在2002年的一项重要研究中，科学家将CGRP注射到偏头痛患者的血液中，发现这些患者在几个小时内出现了类似偏头痛的头痛。然而，非偏头痛患者最多只有轻微的疼痛。这表明偏头痛患者对肽的作用极其敏感。

到本世纪初，围绕CGRP和偏头痛的生物研究已经强大到足以鼓励一些公司尝试药物开发。德国制药公司勃林格殷格翰设计了一种叫做bibn4096b的小分子来阻断CGRP受体。这种药物可以防止一些人患严重的偏头痛，但会有副作用。另一家公司默克公司试图用一种不同的小化合物阻断CGRP受体。它的功效看起来也不错，但是测试不得不停止，因为药物显示出肝毒性的迹象。然而，时任旧金山里纳特蛋白质工程主管的于默·庞斯(Jaume Pons)表示，即使是微弱的影响也非常令人鼓舞。里纳特是基因泰克的衍生产品，致力于开发治疗癌症的抗体。

压力因素不容忽视。

实验结果证实，CGRP是一个重要的新“玩家”，他会引发偏头痛，甚至可能是最基本的诱因，尽管这一系列事件仍不清楚。一种观点认为，偏头痛开始时释放的CGRP量增加，使得三叉神经对通常无害的信号敏感，从而导致向大脑传输信号的神经发炎，并将其视为疼痛信号。

多迪克说，在这种情况下，偏头痛患者的大脑就像一辆装有增强型报警系统的汽车，“当你靠近它时，它会很容易被触发。”最终，大脑达到了一种被西格描述为“放纵”的状态，也就是说，正常的光线变得非常明亮，普通的声音变得非常响亮，“你可以在两个街区之外闻到香水的味道”。与CGRP结合的抗体可以通过清除多余的肽或阻止它们与细胞结合并激活细胞来帮助降低三叉神经的体积。

然而，为什么偏头痛患者一开始对CGRP更敏感，或者产生过多的CGRP？衣阿华大学的分子生理学家和神经学家Russo说，一些研究人员已经回到了CSD，一些动物研究表明CSD可以引发CGRP病。在这种情况下，大脑活动异常的遗传倾向将导致许多偏头痛。

同时，越来越多的研究指出了另一个重要因素:压力。西格尔说，即使是轻微的伤害，比如错过几个小时的睡眠，也常常“将偏头痛的大脑推到发作的边界之外”Russo说，对小鼠和培养细胞的测试表明，释放促肾上腺皮质激素的激素也增加了CGRP神经元的产量。为了应对压力，身体会释放促肾上腺皮质激素。值得注意的是，许多治疗偏头痛的药物也能增加动物模型中CGRP的量，这可能解释了为什么服用雷公藤等药物的人最终会遭受更严重的头痛。(宗华)

《中国科学报》(2016-014，第三版国际版)

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